晚期糖基化终末产物与老年慢性肾衰竭患者颈动脉粥样硬化的关系

　　作者：顾春梅 王红月 赵 颖 崔明姬 作者单位：(吉林大学第一医院肾病内科，吉林 长春 130021)

　　【摘要】 目的 探讨晚期糖基化终末期产物(AGEs)与老年慢性肾衰竭(CRF)患者颈动脉粥样硬化(AS)的相关性。方法 采用酶联免疫吸附方法(ELISA)测定90例老年CRF患者及90例健康老年人血清AGEs浓度，并利用彩色多普勒超声诊断仪测量颈动脉内中膜厚度(IMT)及粥样斑块，依据IMT将老年CRF患者分为非IMT增厚组(21例)、IMT增厚组(56例)及斑块形成组(13例)。结果 老年CRF患者血清AGEs水平均显著高于健康老年人(P<0.01)，且非IMT增厚组、IMT增厚组及斑块形成组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论 血清AGEs水平升高与老年CRF患者颈动脉AS发病密切相关。

　　【关键词】 晚期糖基化终末产物;慢性肾衰竭;颈动脉粥样硬化

　　慢性肾衰竭(CRF)患者是发生动脉粥样硬化(AS)性疾病的高危人群，尤其是老年CRF患者，心脑血管疾病的患病率及相关的病死率均远远高于普通人群〔1〕。近年来发现晚期糖基化终末产物(AGEs)在AS、糖尿病血管并发症及老年性疾病的发生发展中起着非常重要的作用，但AGEs与老年CRF患者颈动脉AS之间的关系尚无报道。本研究采用高分辨彩色多普勒超声检测老年CRF患者颈动脉内中膜厚度(IMT)及粥样斑块情况并与血清AGEs水平进行研究，分析AGEs与老年CRF患者颈动脉粥样硬化之间的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象 观察组选择2008年1月至2009年12月住院的老年CRF患者90例，男54例，女36例，年龄61～84岁，平均(62.5±8.4)岁，原发病为慢性肾小球肾炎58例，慢性间质性肾炎25例，多囊肾5例，肾结核2例，未选择糖尿病肾病患者，观察组血清肌酐水平无统计学差异，均未行血液透析治疗。对照组选择90例老年健康体检者，其中男48例，女42例，年龄60～83岁，平均(61.6±7.6)岁，排除心、脑、肝、肾、内分泌等疾病。两组性别、年龄差异无统计学意义。

　　1.2 方法

　　1.2.1 颈动脉IMT和粥样斑块检测 采用日本Aloka5500彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为7.5 MHz，由一名专职医生测定。受检者取仰卧位，充分暴露颈部，从颈动脉起始处观测至颈内进颅显示不清为止。取左右两侧颈总动脉(距颈动脉分叉处2 cm内)，颈动脉分叉部，颈内动脉(距颈动脉分叉处1～1.5 cm内)共六个动脉段，沿血管长轴进行测量。在二维图像上测量舒张期(即同步心电图显示R波时)IMT及观察粥样斑块情况，包括大小、形态、数量、部位、累及范围等。IMT≥0.9 mm且<1.3 mm为颈动脉IMT增厚，若IMT≥1.3 mm，并在纵轴及横轴的同一部位见到指向管腔的局灶性动脉壁增厚回声不均匀定为粥样斑块〔2〕，在检查中存在内中膜增厚或(和)斑块形成判定为颈动脉AS。试验组患者根据IMT厚度分为非IMT增厚组(21例)、IMT增厚组(56例)及斑块形成(13例)。

　　1.2.2 标本的采集与检测 留取空腹静脉血、分离血清，测定血清AGEs水平，采用ELISA法测定(试剂盒由天津瑞爱生物科技有限公司提供，按说明书操作)。自动生化仪检测血清肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白A(ApoA1)、高密度脂蛋白(ApoB)。

　　1.3 统计学分析 计量数据x±s表示，计数资料应用χ2检验，计量资料多组间均数比较采用方差分析，偏态分布数据采用非参数秩和检验，颈动脉AS与各因素之间的关系采用多因素逐步回归分析，应用SPSS12.0统计软件进行处理。

　　2 结 果

　　2.1 老年CRF患者颈总动脉IMT值与血清AGEs水平比较 观察组血清AGEs均值及颈总动脉IMT均值高于对照组(P<0.01)。观察组各亚组血清AGEs水平与对照组比较均有统计学差异(P<0.01) ;其中IMT增厚组及斑块形成组AGEs与非IMT增厚组比较有统计学差异(P<0.01) ;斑块形成组AGEs与IMT增厚组比较有统计学差异(P<0.01)。见表1。

　　2.2 老年CRF患者颈总动脉IMT值与危险因素间的相关分析 老年颈总动脉IMT值与年龄、吸烟史、BUN、CRE、FPG、TC、TG、ApoA1、ApoB及血清AGEs水平进行多因素逐步回归分析，结果显示，对颈总动脉IMT值影响最大的为血清AGEs水平。见表2。表1 各组IMT、AGEs水平比较表2 老年CRF患者颈动脉AS的危险因素

　　3 讨 论

　　文献报道，AS是脑血管疾病的主要病理基础和主要病因。有研究显示，颈动脉AS可直接引起脑血管病发病〔3〕。颈动脉IMT是反映AS的敏感性指标。本研究显示，老年CRF患者颈总动脉IMT值均高于健康老年人对照组，有统计学差异，说明老年CRF患者普遍存在颈动脉AS。Shoji等〔4〕研究表明与肾功能正常的AS患者比较，CRF患者颈动脉AS更加严重。目前研究表明， AGEs可能参与加速AS的发生与发展〔5〕。

　　AGEs是指体内可还原糖(葡萄糖)与蛋白质氨基酸的游离氨基端通过一系列复杂的非酶促反应形成的结构多样、不可逆的、稳定共价化合物，AGEs的形成又称为非酶糖基化反应。本研究显示，老年CRF患者血清AGEs水平高于健康老年人，且老年CRF患者颈总动脉IMT值与血清AGEs水平呈正相关，尤其是有颈动脉斑块形成的患者血清AGEs水平显著高于非IMT增厚组的患者及健康老年人，多因素逐步回归分析显示，血清AGEs水平对颈总动脉IMT值影响最大，说明AGEs在老年CRF患者颈动脉AS的发病及进展中起着重要作用。近年来，AGEs作为一种新的尿毒症毒素〔6〕，被越来越多的肾病学者所重视。正常AGEs产生后，可通过两种方式降解，①AGEs与多种细胞的AGEs受体(RAGE)结合，AGEs被单核/巨噬细胞摄取并降解，释放出一种小分子可溶性AGEs;②胞外基质中AGEs受蛋白酶降解，裂解为AGEs片段入血，经肾脏清除〔7〕。CRF时AGEs明显升高，原因为CRF时肾脏功能受损，导致AGEs清除减少，蓄积于血中，另外氧化应激反应也促进了AGEs的生成。AGEs蓄积于体内，可能加重肾脏损伤，并可能与老年CRF患者的AS、透析相关性淀粉样变等密切相关。随着免疫学、分子生物学等的发展，AGEs在AS中的作用机制受到关注。近年来研究发现，AGEs可能通过与受体(RAGE)的结合激活细胞内信号传导通路，激活转录因子NFκB，改变基因表达，诱导多种细胞表达的多种功能蛋白，增加内皮细胞通透性，促进炎性细胞黏附，引起血管内皮炎症反应，导致内皮细胞功能失调以及血管损伤，最终导致动脉粥样硬化及斑块形成〔8，9〕。另外AGEs亦可能通过加快血小板聚集和血栓形成而促进AS的发展。笔者认为老年CRF 患者易发生颈动脉AS，并与血清AGEs水平密切相关，临床上检测老年CRF患者颈动脉IMT可早期发现AS的程度，及早干预治疗，清除AGEs可能是预防老年CRF患者动脉粥样硬化性疾病的一个重要途径。关于AGEs的清除尚无有效方法，现有的各种透析方式对循环中的AGEs清除不佳，有研究显示，血液透析滤过(HDF)联合高通量透析(HFHD)(HDF+HFHD)对AGEs清除明显优于常规血液透析治疗。HDF+HFHD治疗清除尿毒症患者体内AGE的一条重要途径〔10〕。尚未应用于临床的药物有AGEs抑制剂(氨基胍)、AGEs交联裂解剂、抗氧化剂等，具体应用于临床有待于进一步研究。

　　【参考文献】

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　　2 陈 雯.动脉粥样硬化的三种无创性检测方法和意义〔J〕.医学文选，2005;24(5):828.

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　　7 胡伟新，唐 政.糖基化终末期产物的基础与临床〔J〕.肾脏病与透析移植杂志，1995;4:24551.

　　8 Cipollone F,lezzi A,Fazia M,et al.The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonatedependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques：role of glycemic control〔J〕. Circulation,2003;108(9):10707.

　　9 Zieman S,Kass D.Advanced glycation end product crosslinking:pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease〔J〕. Congest Heart Fail,2004;10(3):1449.

　　10 王悦芬，冯 忖，徐金生.不同透析方式对晚期糖基化终末产物清除作用的研究〔J〕.河北医药，2008;10：14679.