原发性高血压的基因机制-RAAS系统基因多态性

作者:韩姗,丛洪良

作者单位：天津市南开大学医学院 天津 300071　天津市胸科医院心内科 天津 300051          【摘要】  原发性高血压（EH）是遗传和环境因素相互作用所致的多因素疾病，对其基因机制的研究有助于从分子水平探讨EH的发病机制。近年来对于EH候选基因多态性的研究逐渐增多，本文即对肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）基因多态性与EH之间的关系的研究进展作一综述。

    【关键词】  原发性高血压； 肾素血管紧张素醛固酮系统； 基因多态性

　　原发性高血压（essential hypertension, EH）患病率呈逐年上升趋势，根据2004年10月中国卫生部等联合发布的“中国居民营养与健康现状”调查报告显示，我国成人EH患病率为188％，估计目前患者超过15亿，比1991年增加7000多万。EH是遗传易感性和环境因素共同决定的复杂疾病。由于人体血压受多种生理机制的调节，而每种机制又会受多种基因影响，所以许多种基因的多态性均会导致个体对EH的易感性或抵抗性［1］。EH相关的基因多存在于肾素血管紧张素醛固酮系统（reninangiontensinaldosterone system, RAAS）、自主神经系统、内皮系统和某些信号通路等系统中［2］，现仅对RAAS系统基因的研究进展作一综述。经典的RAAS系统是肾脏的近球细胞分泌肾素，激活从肝脏产生的血管紧张素原（angiotensinogen, AGT），生成血管紧张素Ⅰ，后者在血管紧张素转换酶（angiotensinconverting enzyme, ACE）的作用下转变为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅱ受体（angiotensinⅡreceptor, ATR），刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮，产生保水保钠的效果；同时血管紧张素Ⅱ可使小动脉平滑肌收缩，以上两种机制均会使血压升高，参与高血压的发生与维持。在该系统中各个部位的基因多态性均会对血压造成影响。

　　1  AGT基因多态性

　　11  ＡＧＴ基因编码区多态性与EH 人ＡＧＴ基因组全长12 000 bp，ｃＤＮＡ序列全长1030 bp，共有5个外显子和4个内含子，是单拷贝基因。目前研究较多的是ＡＧＴ基因第2外显子存在的基因突变位点，可分别导致编码产物第235位氨基酸由蛋氨酸突变为苏氨酸(Ｍ235Ｔ) 和第174位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸(Ｔ174Ｍ) ［3］。有研究表明，表达235T的白人个体血浆ＡＧＴ水平显著高于235Ｍ个体，因此更容易患EH，但在黑人和黄种人中则没有这种相关性［4］。然而刘艳［5］等对中国汉族人群的研究显示，Ｍ235Ｔ在EH发病中也起重要作用。而且，尽管许多研究均证实白人AGT的M235T多态性与EH患病具有相关性，但是，在进行大样本调查时发现，该基因对白人整体血压的影响微乎其微，再一次证明EH是一种多因素疾病［4］。同时，Procopciuc LM等［6］对罗马尼亚人的 研究发现，174Ｍ在EH组表达频率高于非EH组。而Robinson M等［7］进一步研究发现该两个基因突变对于收缩压有协同影响。

　　12  ＡＧＴ转录调控区的多态性与EHJain S 等［8］研究发现ＡＧＴ基因启动子的A(217)G变异与EH相关。当核苷A在217位点时，ＡＧＴ基因启动子与重组的糖皮质激素受体结合更紧密，而糖皮质激素可增加启动子活性，从而使AGT产物增多。而刘艳等［5］研究表明，启动子区域G152A, A20C, G6A多态性与中国汉族人EH发生有相关性。

　　2  ACE基因多态性    　　人ACE基因总长为21 000 bp，共有26个外显子和25个内含子。其中最常见的变异的是ACE基因16内含子一段287 bp的Alu序列的插入(insertion, I)和缺失(deletion, D)多态性。如Gunes HV等［9］研究土耳其人发现，DD型血浆ACE的水平和活性明显高于II型和ID型，导致血管收缩、血压升高，并且对ACE抑制剂的敏感性差。而Espinel E等［10］对西班牙人研究发现DD基因型是恶性EH的重要危险因素。但Wang X等［11］对中国哈萨克族人研究发现I/D多态性与EH无关。而Yoo JH ［12］对韩国人的研究发现，DD基因型与EH关系在男性更为明显，尤其为老年男性，Todoroki M［13］对日本人研究也有与Yoo JH相似的结论。这表明人种、年龄、性别可能是造成实验结果矛盾的重要混杂因素。同时，也有一些研究表明，功能性ACE多态性位点也可能位于18内含子和3′UTR之间，或在5′UTR处［14］。

　　3  ATR基因多态性    　　目前已知的ATR主要有两种亚型：血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)和血管紧张素Ⅱ 2型受体(AT2R)。 AT1R介导血管紧张素Ⅱ的主要功能（也即经典RAAS系统功能）。人AT1R基因长度为1080 bp，只有1个外显子，无内含子结构，属单拷贝基因，有1个开放读码框，能编码一种具有7个疏水跨膜片段与Ｇ蛋白耦联的细胞膜受体，主要分布在血管平滑肌细胞，含有359个氨基酸残基。现至少发现AT1R有50种不同的多态性，其中，A1166C的多态性研究较多，如李庆祥等［15］研究认为，中国EH人群中，AA基因型可能与血压升高有关；Henskens LH等［16］研究了荷兰EH人群A1166C多态性与静默白质损伤（silent white matter lesions, WMLs）的关系发现（后者可以提示EH所致的早期脑部损害），WMLs较轻的患者多表达含C基因型（CC或CA）。同时，JIN W等［17］研究发现AT1R启动子区域的（810A/T）多态性是中国汉族人群EH合并冠心病发病的危险因素，A基因型在EH合并冠心病的患者中表达频率较高。AT2R所介导的生物学作用多与AT1R相拮抗，主要介导血管舒张、尿钠排泄和平滑肌细胞调亡。此部分研究相对较少，如ZHANG Y等［18］发现AT2R启动子区域的（1334T/C）多态性可能与中国人群EH的进展相关。

　　4  醛固酮合成酶(aldosterone synthase, CYP11B2)

　　基因多态性    CYP11B2基因是醛固酮合成的关键酶,主要分布在肾上腺皮质球状带，总基因长约为7 000 bp，含8个内含子和9个外显子，编码的醛固酮合成酶可催化脱氧皮质酮逐步生成皮质酮、18 羟皮质酮和醛固酮。目前研究较多的是位于该基因转录调控区的C（344）T变异。如呼邦传等［19］研究表明，TT纯合子个体的血浆醛固酮浓度要高于TC或CC个体，而在立位时，CC个体的血管紧张素Ⅱ浓度要高于其他两种基因型个体。Henderson SO等［20］研究认为，T等位基因在美籍非洲人种中为EH危险因素，但在拉丁人种中却没有相关性；Yu HM等［21］发现，表达TT和CT基因型的EH患者对血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）的反应要优于CC基因型患者。总之，目前对于EH相关基因多态性的研究层出不穷，但尚无一种基因被肯定与EH发病相关，这主要是由于对于同一候选基因的不同研究结果常有矛盾，很难达到统一的结论。造成这种矛盾的原因很多，而人种、性别、年龄的差异常成为重要的混杂因素。所以今后研究EH这种多因素疾病的发病相关原因时，应严格控制可能的混杂因素，以避免偏倚的产生。

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