急性冠状动脉综合征非介入治疗中的抗血小板治疗

作者:孙爱华,吴同果

作者单位：广州市红十字会医院／暨南大学第四附属医院，广东 广州 510220          【摘要】  急性冠状动脉综合征（ACS）的特征是冠状动脉斑块破裂、血小板活化和血栓形成。因此抗血小板药物在ACS治疗中有着重要的地位。本文综述了抗血小板治疗在ACS非介入治疗中的研究现状和进展。

【关键词】  急性冠状动脉综合征；抗血小板药物

　　急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）根据患者心电图ST段是否抬高而将其分为ST段抬高的ACS，主要指ST段抬高的急性心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高的ACS（NSTEACS），后者包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、非ST段抬高的心肌梗死（nonSTsegment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。ACS的病理生理基础是血栓形成，血小板活化在其形成过程中起着核心作用。因此，抗血小板药物在ACS治疗中有着重要的地位。在近年来大量新增的大规模临床研究结果的基础上，2004年第7届美国胸科医师协会（ACCP）会议公布了抗栓和溶栓治疗指南（简称ACCP 7），ACC/AHA公布了STEMI诊治指南（简称ACC/AHA），对ACS的治疗进行了全面的总结。本文拟就ACS非介入治疗中的抗血小板治疗的研究现状和进展作一综述。

　　1  抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物    　　主要有阿司匹林（aspirin，ASA）。ASA不可逆的抑制血小板环氧化酶1（COX1），从而阻断了血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）形成的途径。血小板无重新合成该酶的能力，酶活性的抑制作用可持续至血小板的整个寿命周期。ASA的禁忌证包括高敏或是不耐受（通常表现为哮喘）、血友病、严重的未控制的高血压、活动性或新近发生的潜在的可能会危及生命的出血（如视网膜、胃肠道和泌尿生殖系统）。20世纪80年代完成的两个大型临床试验表明，应用ASA可显著降低UA患者心源性死亡及非致死性MI的发生率［1,2］。具有里程碑意义的ISIS2研究［3］证实在链激酶溶栓治疗的基础上，ASA仍能使STEMI患者明显受益。首剂1625 mg ASA嚼服可在每1000例患者中，挽救25例的生命，并可预防10例非致死性再发MI和非致死性脑卒中。无论接受早期还是晚期治疗的患者，均可从ASA的治疗中受益，且初始治疗的益处可以长期维持。RISC研究［4］证实小剂量ASA（75 mg/d）可以减少UA或非Q波MI患者的病死率和MI的发生率。有关ASA的最佳剂量仍有争议。ACCP 7建议［5］：所有NSTEACS患者，如无明确ASA过敏史，应立即口服ASA（75～325）mg/d，以后75～162 mg/d长期服用。STEMI患者，不管是否接受溶栓治疗，初诊时给予（75～325）mg嚼服，（75～162）mg/d长期服用。ACC/AHA建议［6］：如果患者在出现STEMI之前未服用ASA，应该给予162 mg～325 mg嚼服，以后（75～162）mg/d长期服用。以上均为Ⅰ类证据。

　　2  血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂    　　包括噻氯匹定（ticlopidine，TP）和氯吡格雷（clopidogrel，CPG），通过与血小板表面腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）P2Y12受体不可逆性结合，抑制ADP受体的激活。口服TP（1～2）d达有效浓度，（5～6）d产生显著的抑制血小板聚集作用；而首剂300 mg CPG时，其抗血小板作用在90 min即显现，在6 h内达到稳态。同时，由于结构的改变，CPG的抗血小板活性比TP高6倍，安全性也大大提高。TP引起粒细胞及血小板减少的概率是2%～3%，而CPG只有01%～026%［7］。现CPG已逐渐替代TP的应用。CAPRIE研究［8］显示：相对于血管事件高危患者，CPG（75 mg/d）组严重血管事件较ASA（325 mg/d）组有轻微但具有统计学差异的下降（86%，P＜005）。两组间由于不良反应而永久停药的发生率相近。对ASA不耐受的患者，CPG是最好的替代。CURE研究［9］中12 562例发病24 h内的NSTEACS患者，在ASA（75～325）mg口服基础上被随机分配到接受CPG（300 mg即刻口服，继之75 mg/d服用）治疗或安慰剂，随访3～12个月。结果表明，CPG加标准治疗组主要终点事件（心血管死亡、非致死性MI或者脑卒中及顽固性缺血）的危险性降低了20%，且用药后数小时即可获益，在12个月内持续增加。合用CPG显著增加了出血的机率，但是威胁生命的严重出血与对照组无显著差别。如果综合考虑缺血事件的降低和出血事件的增加，最终仍有净获益。CURE研究证明：ASA联合应用CPG较单用ASA效果更好，且总体安全性和耐受性良好。ACCP 7建议［5］：如果可以服用CPG，则不再建议用TP抗血小板治疗。如果ASA不能耐受或禁忌使用，应用CPG 代替ASA。所有NSTEACS患者，首次口服CPG负荷量 300 mg，75 mg/d维持；STEMI患者不管是否接受溶栓治疗，CPG 负荷量300 mg，75 mg/d维持。ACC/AHA也有类似的建议［6］。2005年公布的COMMIT/CCS2研究、CLARITYTIMI 28 研究进一步显示CPG（75 mg/d）联合标准治疗对于STEMI患者显著有益。COMMIT/CCS2研究［10］表明：CPG联合含ASA（162 mg/d）的标准治疗，可以降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）患者的死亡率7%，降低MI复发、脑卒中或死亡的总相对危险性达9%。CLARITYTIMI 28研究［11］探讨了在STEMI患者的标准溶栓治疗中加用CPG是否会改善再灌注。该研究入选了3491例起病<12 h的STEMI患者，发现纤溶剂和ASA的标准治疗方案基础上加用CPG，可降低从入院到动脉造影这段时间发生动脉闭塞、死亡和MI再发的相对危险性达36%。在第30天，CPG降低这些患者发生临床事件（心血管性死亡、再发MI和再发心肌缺血导致紧急血运重建）的相对危险性达20%。由于现有治疗下仍有10%的STEMI患者于出院后1个月内死亡，18%的男性和35%的女性在6年内将再发MI，因此对AMI患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。COMMIT/CCS2研究、CLARITYTIMI 28 研究可能有助于新的指南的更改。

　　3  西洛他唑    　　西洛他唑（cilostazol，CS）为选择性环磷腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP） 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可导致富含磷酸二酯酶Ⅲ的血小板内cAMP水平上升，从而抑制血小板聚集。但目前在ACS患者中应用CS尚无有力的循证医学的依据，其有效性还有待大样本临床试验证实。

4  血小板膜糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂    　　激活的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GP Ⅱb/Ⅲa）受体与纤维蛋白原结合，引起血小板交联，是血小板聚集的最后阶段。GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用的靶点即是各种致血小板聚集和血栓形成因素的最终共同途径。包括阿昔单抗（abciximab, RePro，c7E3）、埃替巴肽（eptifibatide，Integrilin）和替罗非班（tirofiban，aggrastate）等，这三种均是被FDA批准使用的静脉制剂。主要不良反应为血小板减低和出血，但是严重血小板减少的发生率非常低，约为01%～11%［12］。abciximab还可引起过敏反应。4个大规模临床试验PARAGON［13~16］证实，对UA和AMI患者联合应用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和肝素可显著减少治疗期间以及至7 d的复合终点事件(死亡、非致死性MI或顽固性心肌缺血)的发生率，其中死亡和MI的发生率降低更为明显。治疗停止后，GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的相对获益减少，但绝对获益可维持达30 d。追踪至6个月时，复合终点事件的发生率仍明显低于对照组［16］。GUSTO ⅣACS试验［17］结果显示，对于不行早期血运重建，即使是入选时肌钙蛋白增高的患者abciximab的应用也没有额外获益。abciximab组严重出血、血小板减少症的发生率增加。16 588例发病6 h以内STEMI患者被纳入GUSTOV试验［18］。随访30 d，单用重组组织型纤溶酶原激活物（recombinate human tissue type plasminogen activator，rtPA）组和半量rtPA加全量abciximab的联合用药组所有原因的死亡率相近。追踪到1年时，两组的死亡率之间也没有明显差异。该研究中由联合用药组所观察到的再梗死率减少12%可以推算出1年整体死亡率减少只有018%，而这一效应太小以至于不能对整体死亡率产生明显的影响。因此，在考虑到其潜在的有效性的同时，必须要考虑到联合用药而随之产生的几乎双倍的出血的危险性。ACCP 7建议［5］对于NSTEACS的中危和高危患者，在使用ASA和肝素的基础上加用eptifibatide或tirofiban。在接受CPG的中危和高危患者，在其他初始治疗基础上应用eptifibatide或tirofiban。对于NSTEACS患者，不推荐应用abciximab作为初始治疗，除非冠状动脉解剖已经清楚并在24 h内拟行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。对于STEMI患者，不推荐使用标准剂量的abciximab和半量瑞替普酶或替奈普酶。建议链激酶不与任何GP Ⅱb/Ⅲa拮抗剂联合应用。ACC/AHA建议［6］：对于前壁MI、年龄<75岁、无出血的危险因子的患者，可以考虑使用abciximab和半量的瑞替普酶或替奈普酶，以预防再梗死。对年龄>75岁的患者，则不应当使用，因为颅内出血的危险性增加。

　　5  展望    　　阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗是指服用治疗剂量的ASA和CPG仍出现血栓性或栓塞性事件的现象，实际发生率并不低，且往往伴有心血管不良事件发生率增高。但目前尚无阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的公认的检测方法。及早发现阿司匹林抵抗或／和氯吡格雷抵抗，及时换用作用于COX1、P2Y12受体以外的药物或合用其他药物，如氯吡格雷抵抗时合用ASA和TP，并严密监测，可以减少部分抗血小板抵抗患者的不良心血管事件。但对疗效不佳的患者应用何种手段干预尚缺乏大规模临床试验的证据。目前临床抗血小板治疗领域仍存在着治疗不足的问题，如ADP受体拮抗剂在PCI术后的应用时间还远远不够。GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，在国内临床使用刚刚起步，我们对其的认识主要来源于国际大规模临床试验结果，缺乏对国人应用更深入的了解。因此，根据患者的实际病情、治疗方案及国内客观情况（特别是不同患者的经济情况）选择适当的抗栓治疗，是每一位心内科医生都将面临的课题。

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