心肌损伤标志物与心力衰竭

作者:井娜,孙海宁,车至香

作者单位：1.山东大学山东省立医院检验科，山东 济南 250021;2.中国医学科学院阜外心血管病医院         【摘要】  心力衰竭时心肌受损，患者血清中的一些非酶类标志物如肌钙蛋白I、肌钙蛋白T、心肌肌凝蛋白轻链1、心肌型脂肪酸结合蛋白含量在没有心肌缺血的情况下会升高，有利于估测心衰患者病情，指导治疗，判断预后。

   【关键词】  心力衰竭 充血性 心肌 肌钙蛋白

    1 几种心肌损伤标志物

    11 cTn是心肌收缩蛋白中起调节作用的蛋白，包括cTnT、cTnI和cTnC三个亚单位，常用于反映心肌损伤的蛋白为cTnI及cTnT。

    111 cTnI：cTnI是心肌舒缩的分子开关，当钙离子浓度升高，cTn C与钙离子结合，随之cTnI构型发生改变；cTnI与骨骼肌肌钙蛋白I相比，其N端多出31个氨基酸序列，所以cTnI有高度的组织特异性与检测敏感性[2]，目前已逐步成为诊断心肌损伤首选的血清标志物。1997年Missov等[3]采用高敏感性酶联免疫化学发光检测法，以3pg/ml为正常上限，首先报道无缺血性心脏病变的心力衰竭患者血清cTnI浓度升高。Schultz等[4]报道心衰患者运动后，cTnI浓度升高；而运动前cTnI水平已升高的患者运动后cTnI水平会进一步升高，其意义有待于进一步研究。Horwich等[5]报道，以血清cTnI 004ng/ml为正常上限，在评价了238名心衰患者后，发现cTnI升高的患者血流动力学不稳定，心功能更差，死亡率明显升高；认为在考虑了年龄、性别、左室射血分数等因素的情况下，cTnI水平是预测心力衰竭患者死亡的主要因素。有学者推测心衰时心肌损伤，使做为结构蛋白的cTnI因心肌损伤释放入血，是血清cTnI水平升高的主要原因，另外心肌细胞质中也含有大约2%可溶性cTnI，有学者推测心衰患者受损心肌细胞膜通透性增加，使细胞质中cTnI释放入血，从而血清cTnI水平升高[6]。

    112 cTnT：cTnT 存在于肌动蛋白上，心肌收缩时与肌球蛋白结合。许多研究发现，心衰病人在无心肌缺血的情况下血清cTnT水平升高[7，8]，Sato等[9]报道约30%扩张型心肌病导致的心力衰竭患者在随访中cTnT水平持续升高，以002ng/ml作为血清cTnT正常上限，发现cTnT持续升高的患者与cTnT水平正常的患者相比，射血分数显著降低，心脏不良事件发生机率增加。Dispenzier等[10]报道由心肌淀粉样变性导致的心衰患者中，单因素分析表明cTnT、cTnI、左室射血分数（LVEF）和年龄是预测患者生存率的重要因素，而多因素分析表明cTnT是最可靠的预测因素。心衰时血清中cTnT生成与清除机制目前未明，cTnT主要为结构蛋白，心肌细胞质中约有6-8%的cTnT，有学者认为心肌损伤时血清中检测到的cTnT主要来源于此[11]，但尚需进一步研究确定。

    12 CMLC-1心肌肌凝蛋白是心肌粗丝的主要成分，由两条重链和两条轻链组成，轻链又分为轻链1（CMLC-1）和轻链2。CMLC-1小部分游离于细胞浆内，大部分以结构蛋白形式固定于肌凝蛋白上，心肌损伤后CMLC-1释放入血， Hansen等[12]应用酶联免疫法检测21名NYHAⅢ、Ⅳ级心衰患者血清CMLC-1浓度，认为血清CMLC-1浓度升高表明心衰患者存在持续心肌损伤，通过多因素回归分析，表明与年龄、LVEF、治疗方式等相比，CMLC-1是心衰患者更为可靠的死亡预测因素。

    13 H-FABPH-FABP是存在于心肌细胞胞浆内的可溶性蛋白质，参与心肌内脂肪酸转运，供给心肌能量；当心肌受损时，可进入外周循环中。Setsuta等[13]观察了56例由扩张性心肌病，陈旧心梗，瓣膜性心脏病，高血压和先天性心脏病导致的心力衰竭患者，用酶联免疫法检测血清中H-FABP和cTnT水平，发现在cTnT水平升高的患者，H-FABP明显升高，同时，LVEF明显低于cTnT水平正常的患者；多因素分析表明性别、cTnT、H-FABP和LVEF是心脏事件的独立预测因子，并认为H-FABP在胞浆中含量丰富，心肌受损时平稳释放入血，较作为肌纤维组成成分的cTnT和cTnI更能反映心肌受损程度和心力衰竭的严重程度。

    2 心肌损伤标志物的临床应用与展望

　　心力衰竭是一种极其复杂的临床综合症，虽然目前对于心力衰竭的发病机制研究，临床治疗取得了重大进展，但目前除脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）外，尚无一种得到广泛认同、易于检测、对心衰治疗有重要指导意义的临床生化指标，而前述心肌损伤标志物的检测，可能为心衰的诊疗提供崭新的前景：

    21 促进对心力衰竭发病机制的基础研究心力衰竭患者上述心肌损伤标志物的检出，其机制目前仍未明；肾素－血管紧张素系统、钙离子转运障碍、肾上腺素刺激、炎症因子、一氧化氮和过氧化物等被认为与心力衰竭时心肌受损有关[14]，心肌损伤标志物与上述机制的关系研究将促进心力衰竭的进一步研究。

    22 协助评定心功能分级，判断心衰患者预后目前心衰患者心功能的判断主要应用NYHA分级法，但此方法基于患者症状，有一定主观性；1994年美国心脏病学会标准委员会又增加了心电图，超声心动图，心血管造影等客观评定，但又缺乏具体定量的分级标准，目前BNP已被广泛应用于心衰的诊断及监测[15，16]，而检测一种或几种心肌损伤标志物，联合BNP检测，结合NYHA分级，有望制定出更加合理、更有利于临床治疗的心功能分级。

    23 为心衰的临床治疗提供依据在心衰治疗过程中，除临床症状外，还可根据患者心肌损伤标志物和BNP的水平，制定或调整治疗措施。Ishii等[8]报道，在98名因心衰症状加重入院治疗的患者中，cTnT>003ng/ml，BNP>440pg/ml的患者心脏不良事件明显增多，死亡率增高，应及时收入监护病房中治疗。Horwich等[5]研究了238名重症心衰患者后认为，cTnI>004ng/ml，BNP>485pg/ml患者死亡率明显升高，对此类患者行左心辅助治疗或心脏移植将使死亡率明显降低。Sato等[7]对心衰患者进行的一项研究中发现，所有患者治疗后BNP水平都降低，而治疗前cTnT升高的患者治疗后虽临床症状改善，但多数患者cTnT仍升高，因此对cTnT升高的心衰患者提出下列假设治疗目标：第一步，应缓解患者心衰症状，降低BNP水平；第二步，应减轻心肌损伤，降低cTnT水平，才能取得更好疗效。

24 促进治疗心衰药物的研究心肌损伤标志物的检出表明心衰患者存在持续的心肌损伤，促使人们加大了对心肌纤维蛋白结构、心肌收缩的分子机制等的研究，可能为心衰治疗提供新的信息。有研究发现双苯吡乙胺（Bepridil）可与cTnI 147-163竞争cTnC结合调节域，改变肌纤维对钙离子敏感性[17]；研究发现左西孟旦（Levosimendan）可以使cTnC活化构象时间延长，增强肌肉收缩，有望成为新的治疗重症心力衰竭的药物[18]。

    3 存在问题及前景

　　虽然上述心肌损伤标志物的检测可能对心力衰竭的诊疗产生巨大的影响，且在实际中易于检测和随访，但仍存在以下问题：临床应用中是检测一种标志物还是联合检测几种，如联合应用应检测哪几种标志物，各种标志物正常浓度上限，检测方法等，另外如何最大限度减少假阳性等都需要进一步研究解决。cTnT已成为诊断心肌梗塞不可或缺的标准，cTnI、 H-FABP和CMLC-1在缺血性心脏病的诊断中也有着极高的应用价值；然而在目前心力衰竭的诊疗中，上述心肌损伤标志物的检测尚未引起广泛关注；但随着对心力衰竭研究的不断进展，检测技术的不断进步，心肌损伤标志物有望成为心衰诊疗中广泛应用的监测指标。

【参考文献】  [1] Cohn JN, Ferrari R, sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling［J］. J Am Coll Cardiol,2000,35:569-582.

[2] Murphy AM Troponin I: in sickness and in health and normal development［J］. Circ Res,2002,9:449-450.

[3] Missov E, Calzolari C, PauB Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure［J］. Circulation, 1997,96(9):2953-2958.

[4] Schulz O, Kromer A Cardiac troponin I: a pot marker of exercise intolerance in patients with moderate heart failure［J］. Am Heart J, 2002,144: 351-358.

[5] Horwich TB, Patel J, Madellam WR,et al Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, prognossive left ventricular dysfunction and increased mortality rates in advanced heart failure［J］. Circulation,2003，108：833-838.

[6] Rempis A, Scheffold T, Greten J, et al Intracellular compartmentation of troponin T: release kinetics after global ischemia and calcium paradox in the isolated perfuse rat heart［J］. J Mol Cell Cardiol, 1995,27:793-803.

[7]Sato Y, Taniguchi R, Makiyama T, et al Measurements of serum cardiactroponin T and plasma brain natriuretic peptide in patients with severe cardiac decompensation［J］. Heart, 2002,88:647-648.

[8]Ishii J, Nomura M, Nakamura Y, et al Risk stratification using a combination of cardiac troponin T and brain natriuretic peptide in patients hospitalized for worsening chronic heart failure［J］. Am J Cardiol,2002,89:691-695.

[9] Sato Y, Yamada T, Taniguchi R,et al Persistently increased serum concentrations of cardiac troponin T in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy are predictive of adverse outcomes［J］. Circulation,2001,103:369-374.

[10]Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA,et al Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins［J］. Lancet, 2003,361: 1787-1789.

[11]Katus HA, Remppis A, Scheffold T, et al Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction［J］. Am J Cardiol,1991,67:1360-1367.

[12]Hansen MS, Stanton EB, Gawad Y, et al Canadian PROFILE investigators Relation of circulating cardiac myosin light chain 1 isoform in stable severe congestive heart failure to survival and treatment with flosequinan［J］. Am J Cardiol, 2002,90:969.

[13]Setsuta K, Seino Y, Ogawa T，et al Use of cytosolic and myofibril markers in the detection of ongoing myocardial damage in patients with chronic heart failure［J］. Am J Med, 2002,113:717-722.

[14] Mann DLMechanisms and models in heart failure A combinatorial approach［J］.Circulation,1999,999-1008.

[15] Troughton RW, Frampton CM,Yandle TG, et al Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide(N-BNP) concentrations［J］. Lancet,2000,355:1126-1130.

[16]Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease［J］. Lancet,2003,355:1126.

[17]Wang X, Li MX, Sykes BD. Structure of the regulatory N-domain of human cardiac troponin C in complex with human cardiac troponin I 147-163 and bepridil［J］. J Biol Chem, 2002,277(34): 31124-31133.

[18]Cleland JC，McGown J.Levosimendan: a new era for inodilator therapy for heart failure［J］. Curr Opin Cardiol,2002,17(3):257-265.