罗格列酮对冠心病合并2型糖尿病患者MMP的影响

作者:李国洪,历伟民,王新鸣     作者单位：浙江省东阳市人民医院,浙江 东阳 322100        【摘要】  目的：研究罗格列酮治疗冠心病合并2型糖尿病患者时血清基质金属蛋白酶（MMP）-2、9的变化，以探讨罗格列酮减少动脉粥样硬化（AS）炎症反应、稳定斑块的作用机制。方法：选取冠状动脉造影证实的冠心病患者62例，其中单纯冠心病者34例，合并2型糖尿病者28例，两组均给予血管紧张素转化酶抑制剂、硝酸脂类、抗血小板等常规治疗，合并2型糖尿病者给予口服罗格列酮4 mg， 2次/d，共12周；比较两组间及治疗前、后MMP-2及9含量变化。结果：与单纯冠心病患者比，冠心病合并2型糖尿病患者血浆中MMP-2及MMP-9水平明显升高（P<001）；经罗格列酮治疗12周后血清MMP-2、9水平较治疗前明显降低（P<001）。结论：罗格列酮可降低冠心病合并糖尿病患者血清MMP-2及9水平，从而可减少冠状动脉粥样斑块基质成分的降解和炎症反应，起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。

   【关键词】  冠状动脉疾病 糖尿病 基质金属蛋白酶类 罗格列酮

    Effect of PPARγ-activator rosiglitazone treatment on MMP level in coronary artery disease patient with type 2 diabetic/LI Guo|hong,LU Liang,LI Wei|min,WANG Xin|ming,JIN Mei|juan//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2007,16(3):262

    Abstract：Objective:To investigate the matrix metalloproteinase(MMP) levels in coronary artery disease (CAD) patients with or without diabetic.Methods:The 28 CAD patients with diabetic received rosiglitazone 4 mg (twice daily) above routine therapy of CAD and 34 CAD patients received routine therapy of CAD alone for 12 weeks.The level of MMP-2 and 9 were detected before and after treatment.Results:Compared with CAD patients without diabetics,the serum MMP-2 and -9 leveIs were significantly higher in CAD patients with type 2 diabetic（P<001）.Rosiglitazone treatment significantly reduced MMP-9 levels after 4 weeks (P<001), and levels sustained until the end of the study(12 weeks).Conclusion:The MMP-2 and 9 levels increased in CAD patients with type 2 diabetic,and treatment of rosiglitazone may significantly reduces MMP-2、9 levels,so it may has anti|inflammatory and potential antiatherogenic effects.

    Author′s　address：Renmin Hospital of Dongyang,Dongyang,Zhejiang,322100,China

    Key words：Coronary artery disease;Diabetes;Matrix metalloproteinases;Rosiglitazone 糖尿病患者发生动脉粥样硬化（AS）的几率较正常人明显增加[1]。研究表明，基质金属蛋白酶-9在细胞外基质降解，纤维帽破裂过程中起着重要作用[2，3]。最近研究发现，罗格列酮是一种具有高度选择性和高效的过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，作为胰岛素增敏剂广泛应用于临床[4，5]。它有抗炎和稳定斑块的作用。本研究通过观察罗格列酮对血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的作用，探讨其抗AS的作用及其机制。

    1 资料与方法

    11 一般资料选择2005年2月至2006年10月间我院住院的冠状动脉脉造影证实的冠心病患者（管腔面积狭窄大于50％）62例，年龄42~75，平均（554±105）岁；男40例，女22例。其中单纯冠心病者34例（A组），合并2型糖尿病者28例（B组）；二组患者的年龄、性别构成比及病程无显著性差异，具有可比性。急性心肌梗塞，心源性休克，系统性炎性疾病，严重肝、肾疾患和服用噻唑烷二酮类（TZDs）药物者不在本研究入选之列。

    12 方法

    121 给药方案：A、B两组患者除控制饮食、调脂、降压，给予血管紧张素转化酶抑制剂、硝酸脂类、抗血小板等一般治疗，B组患者在此基础上给予口服文迪雅（英国葛兰素史克公司产马来酸罗格列酮），4 mg，2次／d，共12周，服药期间保持药物相对稳定。

    122 血浆MMP浓度测定：两组患者均于造影前，及服药后4周、12周分别抽取静脉血5 ml，分离血清，保存于-80 ℃冰箱。采用夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定标本MMP-2及MMP-9水平。试剂盒购自上海森雄工程公司。

    13 统计学处理以SPSS 100软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组资料间的比较采用t检验，P＜005为差异有显著性。

    2 结 果

    21 冠心病两组患者MMP比较由表1可知，冠心病合并2型糖尿病组血浆MMP-2、9水平明显高于单纯冠心病组（P<001）。 表1 冠心病两组患者基质金属蛋白酶（MMP）水平比较注：与治疗前比**P＜001。

    3 讨 论

　　炎症和免疫反应在AS发生发展和斑块稳定性中的作用日益受到人们重视。AS斑块局部的慢性炎症反应可导致内皮损伤、斑块破裂、出血、血栓形成，最终导致急性冠脉综合症发生。糖尿病患者发生AS等大血管并发症的几率较正常人明显增加，糖尿病合并AS者，往往受累病变范围广，病变程度重，而且多为伴出血和溃疡的不稳定斑块，其机制尚不明了。明胶酶包括MMP-2和MMP-9，是MMPs家族中的一个重要成员，是一类分解细胞外基质成分的锌蛋白酶，主要功能为降解除多糖以外的全部细胞外基质成分，并激活其他MMPs，形成瀑布效应，是调节细胞外基质动态平衡的最重要的酶系。在AS形成的过程中，管壁平滑肌细胞、巨噬细胞、泡沫细胞及T淋巴细胞都能合成和分泌MMP-9。刺激各种细胞产生MMP的因素主要有细胞因子、氧化剂、炎症和缺血缺氧、CD40-CD40配基（CD40L） 信号转导通路等[6，7]。MMPs的增加导致细胞外基质合成与降解的平衡被打破，引起纤维帽破裂。本研究发现：与单纯冠心病比，冠心病合并2型糖尿病的患者血浆MMP-2及9的水平明显增高，提示MMP-2、9可能与糖尿病不稳定斑块的发生发展密切相关，也可作为这类患者不稳定斑块的预测指标。PPARγ属于Ⅱ型核受体超家族成员，是一种配体调控的转录因于，在受到配体激动剂激活后，与目标基因启动子内的反应元件结合，调控基因的转录过程。罗格列酮是一种具有高度选择性和高效的PPARγ的激动剂，作为胰岛素增敏剂广泛应用于糖尿病的治疗。最近发现PPARγ激动剂可通过多个方面发挥抗AS的作用[8,9]。机制尚不完全清楚。本研究通过罗格列酮干预治疗前后对比，发现在治疗4周后，MMP-2及9已较对照组有明显下降，这种作用一直持续到治疗12周，从而可减轻血管壁的炎症反应，减少细胞外基质降解，达到稳定斑块的作用，最终减少急性大血管事件的发生，这对于冠心病合并2型糖尿病患者具有重要的意义。此作用是其它降糖药物所无法比拟的。

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