来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征

　　作者：陈国涛, 危正南, 张建鄂, 张庆红, 李 涛　 作者单位：郧阳医学院附属太和医院肾内科,湖北 十堰 442000

　　【关键词】 来氟米特;激素;肾病综合征

　　难治性肾病综合征因对激素产生依赖及抵抗，目前临床上治疗棘手,疗效差,复发率高,尚无肯定有效的治疗方法[1-2]。来氟米特作为一种具有抗增生活性的异口恶唑类新型免疫抑制剂，近年来在治疗狼疮性肾炎上取得确切的疗效[3]。我科应用来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征64例，观察其疗效和安全性，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　64例患者为我院2005年-2008年的住院患者，均符合肾病综合征的诊断标准[4]。其中男41例，女23例，年龄13～67岁，平均34.6±15.3岁，肾病综合征病程10±7.6月，所有病例排除了继发性因素，均为原发性肾病综合征，肾穿刺病理活检结果为：微小病变9例，系膜增生性非IgA肾小球肾炎12例，膜性肾病18例，局灶节段性硬化性肾小球肾炎8例，系膜增生性IgA肾病15例，膜增生性肾小球肾炎2例。入选的病例在接受来氟米特治疗前均接受了激素强的松≥12周的标准治疗，56例为激素和环磷酰胺联合治疗失败者，其中激素抵抗型25例，激素减量过程中反复复发39例。

　　1.2 治疗方法

　　给予来氟米特(美国凯欣公司，批号H20000550)，最初3 d 50 mg/d，减为30 mg/d用3～5 d，再减为20 mg/d，同时联合激素强的松1.0 mg/(kg·d)，激素强的松用足6～8周开始渐减量,观察治疗后2周、4周、3月、半年时血常规、血浆白蛋白水平、血脂水平、尿常规、24 h尿蛋白定量、24 h微量白蛋白定量、肝功能、肾功能以及药物的不良反应，若蛋白尿转阴则来氟米特减为10 mg维持，观察期间停服其他免疫抑制剂及细胞毒药物。

　　1.3 疗效判断标准[4]

　　完全缓解:水肿等症状与体征消失,3次以上尿检蛋白阴性,尿蛋白定量<0.3 g/24 h,高倍镜下尿红细胞消失,血白蛋白水平正常或接近正常,肾功能正常。部分缓解:水肿等症状与体征基本消失,3次以上尿检尿蛋白减少50%以上,尿蛋白定量<1.0 g/24 h,高倍镜下尿红细胞不超过3个,血白蛋白水平有所改善,肾功能正常或基本正常。无效:临床表现与上述实验室检查尿蛋白无明显改善或加重。复发:缓解后不足3个月又出现肾病综合征表现。有效率为完全缓解率与部分缓解率的总和。

　　1.4 统计学方法

　　用SPSS 10.0软件处理数据,计量数据用x±s表示,组间比较用t检验,P<0.05有统计学意义。

　　2 结果

　　疗效:治疗半年后完全缓解27例(42.19%)，部分缓解21例(32.81%)，总有效率为75%，无效13例(20.31%)，复发3例(4.69%)，见表1，治疗前后实验室指标变化见表2。

　　不良反应:胃肠道反应3例(4.69%)，为腹胀、轻度恶心、欲呕，自行缓解或用药后缓解，肝功能受损2例(3.13%)，ALT、AST轻度升高，白细胞减少2例(3.13%)，程度轻，给予强力升白片一周后复查正常，均未停止服药。表1 64例难治性肾病综合征治疗结果表2 64例患者治疗前后实验室指标变化注:与治疗前比较*P>0.05,P<0.05;

　　与治疗后3月比较☆P<0.05

　　3 讨论

　　难治性肾病综合征是指足量激素(泼尼松,1.5～2 mg·kg-1·d-1)治疗8周无效,或初治时激素敏感而复发再给予足量激素治疗无效，或病情反复、频繁复发的肾病综合征病例，常见的病理类型有膜性肾病、局灶阶段性硬化、膜增生性肾小球肾炎及部分微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，其中，局灶阶段性硬化、膜增生性肾小球肾炎肾脏病变重，肾功能损害进展较快，治疗尤其棘手。目前国内对难治性肾病综合征的治疗仍用糖皮质激素和免疫抑制剂。

　　来氟米特作为一种具有抗增生活性的异口恶唑类新型免疫抑制剂，近年来在治疗狼疮性肾炎上取得确切的疗效。来氟米特口服后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726(M1),通过多种环节抑制体液和细胞介导的免疫反应[5]，其作用机制包括:⑴抑制核苷酸的代谢,M1可抑制线粒体内二氢乳酸脱氢酶活性,阻断嘧啶核苷酸的开始合成途径,从而影响DNA和RNA合成,阻断活化淋巴细胞的嘧啶合成，从而抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应。⑵抑制蛋白酪氨酸激酶活性,蛋白酪氨酸激酶是细胞生成和分裂中信息传导的关键酶，阻断早期阶段抗原识别的信号传导，即阻止淋巴细胞的活化，从而抑制核因子(NFκB)的活化,进一步阻断多种细胞因子(如IL2,6等)介导的信号传导，使T、B淋巴细胞的活化受到抑制。⑶下调内皮和单核细胞黏附分子的表达,从而抑制外周血单核细胞的跨内皮游走,减少单核细胞在炎症部位聚积,抑制炎性反应。⑷M1可呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞增殖,还可直接抑制抗体分泌。国内外近年将其用于类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肾移植等证明其是安全有效的免疫抑制剂[6-7]。张杰等[8]应用来氟米特治疗IgA肾病总有效率达82.76%,疗效较使用环磷酰胺无显著差异,但副反应明显减少。

　　本文结果表明,来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征有效，表现为治疗后尿蛋白减少及血浆白蛋白升高，总有效率可达到75%，该结果与国内研究结果相一致[9]。本文对难治性肾病综合征不同病理类型的治疗效果进行了比较分析，结果表明，其疗效与肾脏病理类型相关，对微小病变及系膜增生性肾小球肾炎治疗效果较好,有效率可达83.3%,治疗效果最差的是局灶节段性硬化性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎，分析原因可能与其病理类型病变严重有关。患者治疗后4周开始起效，治疗半年疗效明显，表明来氟米特起效相对较缓慢，疗程相对较长，推测其基本疗程需半年以上，尚有待进一步研究证实。本文证实来氟米特治疗难治性肾病综合征不良反应少，64例均未因药物副作用停药。因此，来氟米特作为一种具有抗增生活性的异口恶唑类新型免疫抑制剂，不仅对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有明确疗效，其对大部分难治性肾病综合征的治疗疗效肯定，副作用相对较小，值得临床推广。

　　【参考文献】

　　[1]Marx BE，Marx M.Prognosis of idiopathic membranous nephropathy: a methodologic metaanalysis[J].Kidney Int,1977,51(3)：873-879.

　　[2]Reichert LJ,Koene RA,Wetzels JF.Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy[J].Am J Kidney Dis，1998,31(1)：1-11.

　　[3]章海涛,胡伟新,杨 光,等.来氟米特在狼疮性肾炎维持治疗中的疗效观察——中期研究报告[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2005,14(6):514-519.

　　[4]王海燕,郑法雷,刘玉春,等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要[J].中华内科杂志,1993,32(2):131-134.

　　[5]Fox RI.Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol Suppl,1998,53:20-26.

　　[6]Kessel A,Toubi E.Leflunomide in systemic lupus erythematosus[J].Harefuah,2002,141(4):355-357, 409

　　[7]Breedveld FC,Dayer JM.Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2000,59(11):841-849

　　[8]张 杰，何 俊,李正良,等.来氟米特治疗IgA肾病的临床研究[J].中国实用内科杂志,2005,25(7):628-630.

　　[9]马祖祥，易著文.环磷酰胺在难治性肾病综合征治疗中的应用——30年文献Meta分析[J].中华儿科杂志，2002,40(6):342-345.