急性冠脉综合征与抑郁

作者:浦奎,崔向辉 

作者单位：解放军第二五四医院心内科，天津市 300143；2南开大学医学院，天津市。 现在湖北保定市第一医院心内科            【关键词】  冠状动脉疾病；抑郁;预后

　　抑郁在冠心病,尤其是急性冠脉综合征（ACS）患者中广泛而持续的存在。ACS后的抑郁不仅降低患者的生活质量,影响社会功能,增加医疗支出,并且是心脏事件和死亡率增加的独立危险因素。抑郁导致不良预后的机制包括：对治疗和生活方式调整的依从性差；植物神经功能紊乱；血小板活化；慢性炎症等。认知行为疗法和五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）用于治疗ACS后抑郁患者,具有良好的安全性和有效性,并显示改善预后的趋势。本文对ACS后抑郁的患病率、治疗，其对预后的影响及其产生影响的机制做一综述。

    1 急性冠脉综合征后抑郁的患病率冠心病患者中存在抑郁的比例非常高,其机制可能为：（1）急性心肌梗塞（AMI）威胁患者生命,限制患者参加家庭及社会活动,并使患者蒙受经济损失,是一种严重应激,部分应对不良者则发生抑郁；（2）冠心病和抑郁可能具有部分共同的发病机制：炎症在冠心病发生发展中的作用已被公认,抑郁与炎症关系复杂,至少在部分抑郁患者中,炎症是关键致病因素[1 ]；冠心病是全身动脉硬化的心脏表现,而脑动脉硬化能促进抑郁的发生发展，二者有共同的发病机制；（3）抑郁促进冠心病的发生,冠心病又促进抑郁，形成恶性循环。国外关于心梗后1年抑郁患病率的研究很多。各研究中评估抑郁的工具各不相同,包括与精神障碍诊断和统计手册（DSM）-Ⅳ或国际疾病分类（ICD）-10配套的精神科定式检查和Beck抑郁自评量表（BDI）、医院内抑郁焦虑量表(HADS)等症状评定量表。Thombs BD等[1 ]综合采用精神科定式检查的研究,AMI住院患者抑郁患病率16％~45％,平均205％；综合采用不同症状量表的研究,院内患病率10％~47％,其中以BDI≥10为诊断标准的研究明显高于以HADS评估抑郁的研究。作者认为各种诊断工具所得患病率的差异主要来自于对抑郁和冠心病共同具有的躯体症状的不同评估。AMI随后的一年中,抑郁患病率虽有所下降,但并不显著,仍明显高于普通人群患病率[2],在此期间,急性期存在抑郁的患者仍有一半左右显示抑郁症状[3 ]。由此可见,抑郁在AMI后患者中广泛而持续的存在,但其抑郁的诊断率、治疗率低,以往研究显示,仅有不足20％患者接受了治疗。我国1993年在7个地区的调查：在一般人群中,情感障碍时患病率：052‰,远低于世界卫生组织保守估计的3%。其原因可能是不同的社会文化、不同的人种和我国抑郁症的知晓率低。国内ACS住院患者抑郁患病率的研究,采用的诊断工具也各不相同,包括：中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD）-2抑郁症诊断标准、Zung抑郁自评量表、Hamilton抑郁量表、SCL-90症状自评量表等,抑郁患病率自133％~786％不等[4,5 ]。哪些因素能预测AMI患者发生抑郁呢？女性易患抑郁；关于年龄,存在不同的研究结果；经济状况差，独居是心梗后抑郁的危险因素。抑郁常与焦虑、低社会支持呈共病状态,并在致不良预后过程中具有协同作用,社会支持有助于心梗后抑郁的恢复[2,6 ]。伴高血压、糖尿病的患者更易发生抑郁。心梗后抑郁与左室射血分数（LVEF）减低存在相关性[8],而与CK-MB峰值、梗塞部位等无明显相关[3]。神经质人格特点和既往抑郁史是心梗后抑郁的独立危险因素[3 ]。

    2 抑郁对冠心病预后的影响在健康人群中进行的前瞻队列研究发现,抑郁预测4~40年后冠心病的发病率和死亡率,并独立于传统危险因素。抑郁的相对危险度为164,在主动吸烟和被动吸烟之间[7 ]。对确诊为ACS的患者,抑郁的影响包括：（1）降低生活质量,使患者社会功能受损[8 ]；同时明显增加医疗支出；（2）抑郁和ACS后患者死亡率增加的因果关系最受关注。大量研究得出,抑郁是ACS后出院患者心脏死亡率、总死亡率、猝死、非致死心梗和不稳定心绞痛发生率增加的危险因素,独立于既往心梗病史、LVEF、Killip分级等疾病严重指标和焦虑、低社会支持等社会心理因素,并具有剂量反应关系[7 ],即使达不到临床诊断标准的轻微抑郁症状与死亡率增加也有显著相关[9]。Frasure|Smith N等的一系列著名研究中,AMI后抑郁与6月、1年、18月、5年的心脏死亡率均独立相关,其对于AMI后死亡率增加的危险程度不亚于LVEF减低和既往心梗史[6,10，11]。抑郁可能主要通过增加心律失常和猝死事件导致不良预后[6,11]。但也有研究得出不同结论：心梗后抑郁与心脏事件及死亡率增加无独立相关[8,12],既往阳性结果可能来自疾病严重程度的混杂。心梗后抑郁与不良预后是否存在因果关系一直存在争议。反对理由是：（1）心梗严重程度与预后存在因果关系,同时病情越重,抑郁越明显,如此抑郁与预后的相关可能来自于疾病严重程度的混杂；抑郁与其他影响疾病预后的危险因素如糖尿病、低社会支持等存在相关性,阳性结果也可能来自这些因素的混杂；（2）抑郁和ACS都具有疲乏症状,ACS患者的疲乏与LVEF减低相关,能预测死亡率增加。而研究中评估抑郁的量表并不能区分两种疾病同时具有的疲乏症状,有可能错将躯体疾病伴随的疲乏评估为抑郁。Irvine J等[13]的研究中,Beck抑郁自评量表得分对心梗后患者猝死的危险程度在校正疲乏症状后明显下降,不再具有显著性；（3）研究治疗抑郁对预后影响的大规模临床试验：加强冠心病康复随机试验（ENRICHD）中,认知行为疗法未能降低AMI后抑郁患者的死亡率[14]。支持者的观点：（1）一些得出阴性结果的研究对心绞痛等主观症状指标进行了校正,因为抑郁患者可能更多的诉述这种躯体不适,那么对主观指标进行校正可能会低估抑郁的危险程度[12]。近年来,他汀类、β阻滞剂、ACEI、早期PCI和CABG在ACS患者中的广泛应用明显改善了预后,而且他汀类具有的抗炎效果可能降低抑郁对预后的危险作用[15],造成临床观察中对抑郁危险程度的低估。现有的研究对各种混杂因素均进行了不同控制,在一个研究中控制所有的混杂因素是不可能的。就象研究冠心病经典危险因素一样,根据目前的资料,可以认为抑郁是ACS患者死亡率增加的独立危险因素。已有研究表明,健康人群中抑郁影响冠心病的发生率和死亡率,心梗前即存在的抑郁与心梗后的心衰相关[16],那么抑郁可能通过影响疾病严重程度对预后产生影响,所以即使抑郁的危险程度在校正疾病严重指标后明显减小,也不能认为抑郁与不良预后间不存在因果关系；（2）同样在Irvine J等的研究中，Beck抑郁自评量表的认知-情感部分与心梗后猝死间存在相关,并独立于疲乏症状[13],说明抑郁本身对预后的影响。其他研究者也得出相似结论[17]；（3）ENRICHD试验中,治疗组与对照组的抑郁减轻水平的差别虽有统计学意义,但数值非常小,所以治疗组死亡率下降不显著可能来自于治疗不足。同时研究者指出抑郁对预后的影响可能是长期的、慢性的,持续6月的抗抑郁治疗可能不足以产生对预后的深刻影响；同时治疗组和对照组都有相当比例的患者服用了SSRI类抗抑郁药物,造成对认知行为疗法效果的低估[14]。随着研究的深入,抑郁做为ACS患者预后的独立危险因素已越来越为大家认识和接受。

3 抑郁影响预后的机制综合以往的研究,抑郁增加冠心病的发生率和死亡率的病理生理机制概况为以下方面：（1）伴抑郁的冠心病患者对治疗和生活方式调整的依从性差；同时吸烟等不良生活习惯在抑郁患者中更常见；抑郁患者的社会功能受损,导致低社会支持和雇佣率低,均有促进冠心病发生和导致冠心病患者不良预后的作用；（2）抑郁患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能增强,血皮质醇增高,导致中心性肥胖、血LDL|C增高、胰岛素抵抗等,促进动脉粥样硬化（AS）的发生发展。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）治疗具有改善糖代谢的作用[22]；（3）冠心病危险因素血液中多不饱和脂肪酸降低和同型半胱氨酸增高在抑郁患者常见,其程度和抑郁程度相关,增加冠心病患者的心脏事件和猝死发生率[19]；（4）抑郁与内皮细胞功能受损相关：Sherwood A 等[20]研究发现,伴抑郁的冠心病患者较非抑郁患者血流介导的动脉扩张反应明显减弱,说明内皮细胞功能紊乱的存在；（5）在冠心病和非冠心病患者中进行的研究均发现抑郁患者血浆β-TG、PF4等血小板活化标志物明显增高[21],而血小板对粥样斑块形成和ACS发生均有重要作用。SSRI抑制血小板五羟色胺再摄取,具有抗血小板作用[22]；（6）抑郁患者存在植物神经系统的功能失调,包括：交感系统激活,血儿茶酚胺增高[23]；同时压力反射敏感性下降,说明亦存在迷走神经调节能力减低。交感相对亢进状态促进炎症反应,活化血小板,导致血管痉挛,增加心率和心肌耗氧量,降低心率变异性,增加恶性心律失常和猝死等,是连接抑郁与不良预后的重要机制[24]。SSRI治疗能改善心率变异性,具有潜在改善预后的作用[25]；（7）抑郁（包括冠心病抑郁）患者血CRP、IL6等炎症因子水平明显增高,说明炎症反应的存在[15]。而慢性炎症促进冠心病发生发展的作用已被公认。抑郁患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能增强和交感激活,这两者对炎症反应具有反向调节作用。部分患者中,免疫系统对糖皮质激素长期的抑制作用产生抵抗,呈现高炎症反应。SSRI治疗后,部分炎症因子的分泌随抑郁的改善而有所下降[26]。抑郁影响冠心病预后的机制是多方面的,各方面相互影响。对心率变异性、炎症因子、血小板功能等的检测可能有助于检出高危抑郁患者。

    4 ACS患者抑郁的治疗治疗抑郁常用方法有认知行为疗法和药物治疗。常用的抗抑郁药有三环类和SSRI。认知行为疗法能有效改善心梗后抑郁患者的抑郁症状,提高其生活质量[14]。Carney RM等[27]研究发现,认知行为疗法能增加冠心病伴抑郁患者的心率变异性。已发表的大规模、多中心临床试验,ENRICHD试验仅观察到认知行为疗法具有改善预后的趋势,但未达显著意义,原因分析如前所述[14]。 Frasure SN等[28]的研究中,协助心梗后患者应对困境的护士家访并没有收到改善预后的效果,相反治疗组死亡率反而有所增加。分析后发现,死亡率增加来自于Marlowe-Crowne Scale得分较高的患者,即习惯于采用“压抑”应对的患者。作者分析,频繁的护士家访增加了这部分患者的应激水平,导致不良预后。三环类抗抑郁药增加心脏事件发生率,不适用于ACS患者。大量研究一致认为,SSRI用于心梗后抑郁患者,不影响LVEF和心脏传导功能,不增加QTd,轻微减慢心率,改善心率变异性,是安全的和为患者良好耐受的；同时SSRI显著改善抑郁和生活质量,对这些患者是有效的。如前所述,SSRI能改善抑郁导致不良预后的多种可能机制,包括炎症反应、血小板活化、心率变异性减低等,显示SSRI具有潜在改善预后的作用。ENRICHD的亚组分析得出,接受SSRI治疗的心梗后抑郁患者死亡率降低[29]。另一个著名的随机双盲安慰剂对照试验SADHART验证了SSRI用于ACS后抑郁患者的安全有效性,但样本量较小,SSRI治疗组有死亡率降低的趋势,但未达到统计学显著差异[30]。可见,认知行为疗法和SSRI对ACS后抑郁是安全有效的,并且具有改善预后的趋势。综上所述,抑郁在ACS患者中广泛并持续存在,影响生活质量,同时通过多种机制增加心脏事件和死亡率。认知行为疗法和SSRI对ACS后抑郁是安全有效的。应重视伴抑郁ACS患者的识别,促进其对治疗和生活方式调整的依从性,根据情况给予心理治疗或SSRI,同时针对抑郁伴随的病理机制进行综合治疗,以改善患者的生活质量和预后。进一步研究的方向：（1）总结已有试验的经验教训,继续开展大规模、多中心、随机双盲临床干预试验；（2）深入研究抑郁影响ACS患者预后的机制；3、研究简单可行的方法检出高危抑郁患者。随着研究的进展,对抑郁影响ACS患者预后的认识将逐步深入,并推动ACS后抑郁患者治疗指南的推出。

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