琥珀酸美托洛尔缓释片治疗轻中度原发性高血压的临床研究

   【摘要】  观察选择性β1受体阻滞剂琥珀酸美托洛尔缓释片（Betaloc ZOK，简称倍他洛克缓释片）治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性。方法 30例轻中度原发性高血压患者服用倍他洛克缓释片47.5～95 mg/d 8周。治疗前后测量坐位血压，监测肝肾功能、血糖、血脂，记录药物不良反应。结果 治疗8周后，收缩压和舒张压分别下降（13.70±17.70） mm Hg和（11.03±9.85） mm Hg（P均<0.001），26/30例患者血压<140/90 mm Hg，降压达标率为86.7%。心率、肝功能和血糖、血脂指标治疗前后差异无统计学意义。血肌酐显著下降[（0.92±0.2）mg/dl vs.（0.79±0.20）mg/dl，P<0.001]。结论 倍他洛克缓释片能有效治疗轻中度原发性高血压，无明显不良反应，患者依从性良好。

   【关键词】  美托洛尔缓释片 原发性高血压

    Clinical study of extendedrelease metoprolol succinate in treatment of patients with mild to moderate primary hypertension   LIU Tao1, XIE Ying2, ZHOU Yujie2, MA Hanying2,LI Xi， PENG Xinjie2, CHENG Xiuqin2, ZHAO Yingxin2.1.First Affiliated Hospital, Nanhua University, Huhan Hengyang 421001; 2.Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100029, China

    Abstract：Objective  To observe the efficacy and safety of extendedrelease metoprolol succinate (Betaloc ZOK, a newstyle repository preparation of selective beta1adrenergic blocker) in treatment of patients with mild to moderate primary hypertension.   Methods  Thirty patients of mild to moderate primary hypertension were given 47.595 mg/d Betaloc ZOK for 8 weeks. Blood pressure, renal function, hepatic function, blood glucose and lipid were measured, and adverse events were recorded before and after treatment.   Results  After treatment, systolic and diastolic blood pressure were decreased by （13.70±17.7）mm Hg and （11.03±9.85）mm Hg respectively (P<0.001). There were 86.7% patients with blood pressure less than 140/90 mm Hg. Heart rate, hepatic function, blood glucose and lipid did not change significantly before and after treatment. However, serum creatinine level reduced significantly after treatment compared with before (0.79±0.20mg/dl vs. 0.92±0.2 mg/dl，P<0.001).   Conclusions  Betaloc ZOK can effectively treat the patients of mild to moderate primary hypertension with good compliance and no obvious adverse events.

    Key words：  Extendedrelease metoprolol succinate; Primary hypertension

    β受体阻滞剂在高血压治疗中有举足轻重的地位，JNC7和2005年《中国高血压防治指南》都将β受体阻滞剂列为仅次于利尿剂的第二类降压药。目前国内广泛用于高血压和冠心病治疗的选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔为美托洛尔普通片，其清除半衰期3～4 h，每天需服药2次以上。琥珀酸美托洛尔缓释片（Betaloc ZOK，简称倍他洛克缓释片）是一种新的美托洛尔长效制剂，每天只需服药1次。本文通过对30例轻中度原发性高血压患者服用倍他洛克缓释片8周的观察，评价其降压疗效和安全性。

　　1  对象和方法

    1.1  研究对象

    2005年10月至2005年12月门诊就诊的轻中度原发性高血压（诊断标准参照2004年中国高血压防治指南）患者30例。入选标准：（1）轻度高血压：收缩压140～159 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）或舒张压90～99 mm Hg，中度高血压：收缩压160～179 mm Hg或舒张压100～109 mm Hg，（2）新诊断尚未使用降压药或2周内未使用降压药，（3）男性或女性患者，年龄35～70岁。排除标准：（1）重度高血压：收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg，（2）继发性高血压，（3）静息心率<55次/min，（4）病态窦房结综合征，（5）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，（6）心力衰竭，（7）急性冠脉综合征，（8）哮喘或慢性阻塞性肺部疾病，（9）有临床意义的瓣膜病，（10）1型糖尿病，（11）空腹血糖（FPG）>180 mg/dl(9.99 nmol/L)或糖化血红蛋白（HbA1c）>9%的2型糖尿病，（12）转氨酶升高>2倍正常值，（13）肾功能异常，血肌酐（Cr）＞2.5 mg/dl，（14）妊娠、哺乳期妇女，（15）试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物，（16）已知或怀疑对研究药物过敏，（17）研究者认为不适合入选的其他情况。

    1.2  研究方法

    倍他洛克缓释片，由阿斯利康制药有限公司生产，两种剂量：47.5 mg/片和95 mg/片。

    服药时间统一为每天上午7∶00～8∶00。入选患者服用倍他洛克缓释片47.5 mg/d，每2周随访1次，4周后血压控制不佳者（血压>140/90 mm Hg）加大药物剂量至95 mg/d，总疗程8周。任何一次测量血压，收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg者退出研究。观察指标：（1）血压：在固定时间由固定医生使用同一固定立式标准水银柱血压计测量患者右上肢坐位血压，测量前患者坐位安静休息至少5 min，测量前暂不服用当日的倍他洛克缓释片。每次随访测量3次坐位血压，每次间隔2 min，取3次读数的均值。（2）肝肾功能、血脂、血糖：治疗前和治疗8周后，取患者清晨空腹静脉血，自动生化分析仪（日立7600）分别测定血清谷丙转氨酶（速率法）、谷草转氨酶（速率法）、尿素氮（尿素酶紫外法）、肌酐（苦味酸法）、总胆固醇（酶法）、低密度脂蛋白胆固醇（匀相测定法）、高密度脂蛋白胆固醇（匀相测定法）、甘油三酯（酶法）和FPG（葡萄糖氧化酶法），糖尿病患者测定HbA1c（高压液相分析法）。（3）记录药物不良反应。观察项目：（1）降压疗效：治疗期末坐位血压变化和降压达标率（目标值140/90 mm Hg以下）。（2）药物不良反应和安全性。

   1.3  统计学处理

    选用SPSS12.0软件处理资料，计量数据以均数±标准差（±s）表示，治疗前后血压和心率观察值的比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　 2  结果

    入选患者30例，其中男性22例，女性8例，年龄35～67（50.8±6.3）岁。轻度高血压19例，中度高血压11例。合并2型糖尿病4例。

    全部患者服用倍他洛克缓释片47.5 mg/d，4周后14例患者血压达目标值，即血压<140/90 mm Hg，继续原剂量服用。16例血压未达标的患者于第5周起将倍他洛克缓释片增加到95 mg/d。8周治疗结束时共有26例患者血压达目标值，降压达标率为86.7%。治疗后血压下降显著（见表1），收缩压/舒张压平均下降(13.70±17.75)/(11.03±9.85)mmHg。未达标的4例患者均为中度高血压患者。

    接受倍他洛克缓释片治疗后，患者心率减慢（2.6±10.90）次/min，与治疗前比较，差异无统计学意义（表1），随诊中未出现静息心率<60次/min。表1  治疗前后患者血压和心率的变化注：与治疗前比较， aP<0.005 治疗后，患者肝功能、尿素氮、血脂、血糖等各项指标均无明显变化（P>0.05），血肌酐显著下降（见表2）。3例患者服药后分别有头痛、便秘和困倦，程度均较轻，不影响继续服药。表2  治疗前后患者肾功能指标的变化注：与治疗前比较， aP<0.001

    3  讨论

    交感神经系统活性增强是原发性高血压及其靶器官损害的始动机制，而且在心血管事件链的每个阶段都起着重要作用。β肾上腺素能受体阻滞剂能与去甲肾上腺能神经递质竞争β受体，从而拮抗交感神经系统的活性，选择性β1受体阻滞剂主要作用于心血管系统，所以β1受体阻滞剂被推荐作为原发性高血压治疗的一线用药，尤其对伴有心血管危险因素的患者[1] 。

    倍他乐克缓释片于1986年在欧美上市，在西方国家已应用了20年。倍他乐克缓释片采用多单元微囊系统，口服后以零级速率（近恒速）释放药物>20 h，血药浓度平稳、峰谷波动微小，一次给药12.5～200 mg可维持24 h持续理想的β1受体阻滞作用，其效果比普通片更强更稳定 [24] 。药物吸收释放过程不受进食、体液pH及胃肠蠕动等生理因素影响[2,3] 。

    本研究30例患者接受倍他乐克缓释片治疗后，血压显著降低，86.7%的患者降压达标，血压<140/90 mm Hg。降压幅度和降压达标率与倍他乐克缓释片在欧美国家轻中度高血压人群使用效果相似[5,6] 。每次随访测量血压都在未服用当日药物状态下进行，表明倍他乐克缓释片每日服用一次确有良好降压效果，能有效控制24 h血压，防止清晨血压升高，有利于减少心血管事件。

    患者服用倍他乐克缓释片47.5～95 mg/d后，心率较服药前减慢不明显，随诊时未见心动过缓现象。倍他乐克缓释片相对稳定的血药浓度有效避免了过高的峰值浓度引起不良反应，如心动过缓、困倦等[2,4]。

    服药8周，患者血脂、血糖和糖化血红蛋白均无明显不良变化趋势。文献报道，倍他乐克缓释片在47.5～190 mg/d的治疗剂量范围，不干扰β2受体介导的肝糖原分解和胰岛素分泌等功能[24,7] 。尽管治疗前后患者肾功能指标均在正常范围，但治疗后血肌酐水平显著下降，考虑这与有效降压达目标值改善了肾小球内的血流动力学，进而改善了肾小球滤过率有关。

    本研究中患者对倍他乐克缓释片耐受性良好，均完成了8周疗程。每天一次的用药频率，提高了患者的依从性。

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