恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎特殊患者的研究进展

　　HBV严重危害人类健康，其与乙型肝炎、肝硬化,HCC的发生密切相关。对HBV引起的相关疾病应采取包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗肝纤维化等在内的综合治疗措施，其中抗病毒是治疗的关键。恩替卡韦(ETV)是新一代抗HBV药物，为鸟嘿吟核昔类似物.ETV治疗HBV相关性特殊病例，如肝炎后肝移植患者，感染HBV且需化疗或使用免疫抑制剂治疗的患者及儿童慢性乙型肝炎患者亦有其特点。本文就ETV治疗这些特殊慢性HBV感染者的疗效进行综述。　　一、ETV治疗肝移植患者　　20世纪90年代以前，乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)还未得以常规使用，HBV相关性肝脏疾病常在肝移植后因乙型肝炎复发而导致移植失败，固被视为肝移植的相对或绝对禁忌证，后来研究发现HBIG能够明显降低患者肝移植后HBV的再感染率，乙型肝炎才逐渐列为肝移植的适应证[4-5]。多个研究表明，HBIG与核昔(酸)类似物联用能进一步降低HBV感染者肝脏移植后HBV再感染率，其中主要为拉米夫定(LAM)与HBIG联用L6。基于长期运用LAM可能发生HBV聚合酶区YMDD突变而导致治疗失败，其1年和5年耐药率分别高达20%和70%，新的核昔(酸)类似物因为耐药率低而可能比LAM更具优势。　　ETV有较高的耐药基因屏障，即具有rtM204V/I,rtL180M位点变异的同时需rtT184或rtS202或rtM250变异才发生耐药[f8}oETV作为一线抗HBV的口服抗病毒药物的地位得到公认，但对于HBV相关性疾病肝移植后的患者而言，ETV与HBIG的联合治疗是否为最佳选择呢?Xi等,对30名接受ETV联合HBIG治疗的肝移植患者进行随访，未见HBV再活动及不良反应。Jimenez-Perea等“对两名接受ETV和/或替诺福韦(TDE)及HBIG联合治疗的乙型肝炎肝硬化患者肝移植后的情况进行随访，结果无i例发生HBV再活动，且肾功能一直正常。上述两篇报道证实了肝移植患者使用ETV联合HBIG预防HBV再活动在短期内是安全有效的，但其长期有效性需要进一步证实。　　二、ETV治疗化疗或免疫抑制剂治疗患者　　因细胞毒素化疗或免疫抑制治疗，患者体内HBV大量复制致使血清转氨酶水平增高，常被定义为HBV复发。据报道此类患者因HBV激活而发展为重型肝炎后的死亡率为4%一60%，且其合并疾病的治疗亦被延误。PehZZaI1c等证实LAM能有效预防HBV感染者化疗后乙型肝炎的复发，但使用LAM的患者中有3.1%发生了HBVYMDD变异。因此，ETV可能更加适合需要长期化疗或免疫抑制剂治疗的患者。　　Watanabe等报道，16位人选的肿瘤患者平均化疗期为10.6个月，ETV抗病毒平均治疗期为14.5个月，更值得注意的是，其中7例是紧急化疗(即化疗前未进行预先抗病毒治疗)，但所有患者治疗期间均未发现任何ETV药物相关不良反应，且未发生耐药。而此前多项报道指出，LAM需要在化疗或免疫抑制剂治疗前1周甚至更早开始使用，说明在紧急的情况下，ETV抗病毒治疗是可以与化疗同时进行的。　　研究显示，慢性乙型肝炎停止使用核昔(酸)类似物后复发和暴发性肝炎发生率均较高，导致停药困难19-207oshinkai等认为，LAM停药时，HBcAg阳性可能预示HBV将会再激活。Hui等主张，化疗前高水平的HBVDNA是LAM停用后HBV复发最为重要的危险因素。然而在Watanab。等的报道中，1位患者完成化疗9个月后，在HBcAg与HBVDNA均为阴性的情况下停用ETV,2个月后HBVDNA水平高达8log10。拷贝/mL,ALT水平达1500IL/L。据此，ETV等抗病毒药物在预防HBV再激活中的停药标准还需要进一步探寻。　　三、ETV治疗儿童HIV感染者　　新生儿和儿童感染HBV容易慢性化，且演变成肝硬化或肝癌的风险较成年感染者大[22。目前，唯有IFN-。和LAM获得FDA批准用于治疗儿童慢性乙型肝炎断23}。Tome和Tambini}231进行的Meta分析发现儿童慢性乙型肝炎患者经短期IFN-a治疗，HBeAg血清转换率仅为23%oLAM治疗儿童慢性乙型肝炎，1年和2年HBeAg血清转换率分别为23%和29%，说明IFN-。和LAM治疗儿童慢性乙型肝炎疗效有限，且IFN不良反应大，LAM容易导致HBV耐药，其他核昔(酸)类似物能否有效治疗儿童慢性乙型肝炎成为研究热点。　　Saadah等zs7报道，8名(4名是经LAM治疗失败)2一16岁的儿童慢性乙型肝炎患者接受为期至少1年的ETV治疗，HBVDNA转阴率为37.5%,HBeAg血清转换率为37.5%。Pawlowska等使用ETV治疗22名HBeAg阳性的儿童慢性乙型肝炎患者，24周HBVDNA转阴率为23%，但无1例发生HBeAg血清转换。此外，在上述2组研究中，所有患者均无酸碱平衡紊乱，乳酸酸中毒，胰腺炎，血清肌酸激酶升高和肝炎复发等不良反应。　　Li等对1名4岁慢性乙型肝炎患者使用ETV0.16mg/d进行抗病毒治疗，4周肝功能正常，12周HBeAg发生血清转换，24周HBVDNA转阴，48周HBsAg转阴，72周出现HBsAg血清转换，192周停止ETV治疗。在治疗和随访期间，患者无肾毒性和肌肉病变发生。停止治疗后进行了为期96周的随访，结果为抗一HBs、抗一HBe、抗一HBc持续阳性，肝功能正常。但ETV能否用于治疗儿童慢性乙型肝炎以及最佳治疗剂量等还有待大样本的研究。　　四、结语　　综上所述，ETV能够有效地预防肝移植、化疗和免疫抑制剂治疗等特殊HBV感染者出现HBV再激活，且不易出现病毒耐药变异;小样本临床研究表明ETV治疗儿童慢性乙型肝炎在短期内是安全有效的，但长期治疗的安全性和有效性尚待观察。　　参考文献　　俞桑浩,王辉,沈叙庄. 肺炎链球菌临床检验的共识[J].中华检验医学杂志,2012,(12):1066-1072.doi:10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2012.12.003.　　Roth A,Reichmann P,Hakenbeck R. The capsule of Streptococcus pneumoniae contributes to virulence in the insect model Manduca sexta[J].Journal of Molecular Microbiology and Biotechnology,2012,(05):326-334.　　Standish AJ,Salim AA,Zhang H. Chemical inhibition of bacterial protein tyrosine phosphatase suppresses capsule production[J].PLoS One,2012,(05):e36312.　　Eberhardt A,Hoyland CN,Vollrner D. Attachment of capstlar polysaccharide to the cell wall in Streptococcus pneumoniae[J].Microbial Drug Resistance-Mechanisms Epidemiology and Disease,2012,(03):240-255.　　Chang J,Serrano Y,Garrido R. Relevance of O-acetyl and phosphoglycerol groups for the antigenicity of Streptococcus pneumoniae serotype 18C capsular polysaccharide[J].Vaccine,2012,(49):7090-7096.　　El Mortaji L,Fenel D,Vernet T. Association of RrgA and RrgC into the Streptococcus pneumoniae pilus by sortases C-2 and C-3[J].Biochemistry,2012,(01):342-352.　　Harfouche C,Filippini S,Gianfaldoni C. RrgB321,a fusion protein of the three variants of the pneumococcal pilus backbone RrgB,is protective in vivo and elicits oxsonic antibodies[J].Infection and Immunity,2012,(01):451-460.　　Sharma P,Lata H,Arya DK. Role of pilce,profeins in adherence and invasion of Streptococcus agalactiae to the lung and cervical epithelial cells[J].Journal of Biological Chemistry,2013,(06):4023-4034.　　Barocchi MA,Ries J,Zogaj X. A pneumococcal pilus influences virulence and host inflammatory responses[J].Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),2006,(08):2857-2862.　　Sjǒsrǒm K,Blomberg C,Fernebr) J. ea al Clonal access of piliated penicillin on susceptible peumococi[J].Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),2007,(31):12907-12912.