乙型肝炎抗病毒治疗中HBeAg水平变化对疗效的影响

HBV感染呈世界性流行，我国乙型肝炎患者占比重较大， ?006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1一59岁一般人群HBsAg携带率为7. 18% .5岁以h儿童的HB}Ag携带率仅为0. 96%a’据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约?000万例z HBV侵人人体，在体内持续复制，可发展为慢性肝炎，进展为肝硬化，最后发展为肝癌。目前治疗CHB最关键的措施是进行抗病毒治疗。HBV DV 1定量,HBeAg水平及1LT水平是评价乙型肝炎抗病毒疗效的主要指标，对于目前任何治疗手段尚无法彻底清除HBV的情况下，HBeAg阳性CHB患者HBe.4g 转阴或I(II清转换对于预后非常重要，获得HBeAg血清学转换的患者可以长期控制疾病进展，降低肝硬化和肝癌的发生率[3一4]·

1 I-IBeAr水平变化的相关因素 1. 1 HBe崛水平变化与病毒基因型的关系目前HBV已发现有A一I9个基因型，我国以B型和C型为主，不同的病毒基囚型之间存在着致病上的差异，许多研究证明HB`%基因型与治疗效果及疾病预后有关5一6。有实验研究发现不同基囚型 HBeAg消失率不同:A型(47%),B型(44%),C型(280IcO,D 型(250Ic)(P=0.01)'。在HBeA}自发性血清转换方面，B 基因型较C基因型更易发生，A基因型较D基因型更易发生}s因此，在预测HBP雌血清转换时，应考虑不同基因型的影响_

1. 2 HBeAg水平变化与HBa Ag, HBV DNA定量及A T. T水平的关系许多研究发现机体感染HBV后，HBe.4;a定量、 HBsAg,HBV DNA定量及ALT水平在不同时段的波动呈现一定的关联性江志兰等9分析628例CHB患者的血清发现， HBe;4g含量与HBV DNA定量呈正相关，ALT水平在小二阳 ( HBsAg、抗一HBc阳性)、小三阳(HBsAg ,抗一HBe、抗一HBc 阳性)、大三阳(HBs.4g, HBeAg,抗一 HBc阳性)组中异常率依次升高。黎莉等Ll〔)一证实不同HBV DNA载量组，HBeAg定量相差显著，HBV DNA载量高，HBeAg定量也高;HBeAg阳性时，各HBV DNA载量中ALT异常率均高于正常，巨与HB` DNA载量无关;但在HBeAg阴性组中，ALT异常率随HBV DNA载量增大而增大梁艳等U’检测555例HBeAg阳性 CHB患者血清发现，HBeAg含量与HBV DNA定量呈正相关(: 二 0. 457 )，而血清ALT水平与HBeAg含量及HBV DNA定量呈负相关(:分别是一0. 152、一0. 194，主要原因是血清ALT水平反映机体免疫应答异常所致肝细胞炎症损伤的程度,ALT水平高时，机体针对HBv免疫应答强烈，一致使被HBV感染的肝细胞受免疫攻击而减少从而使HBV DNA载量和HBeA水平降低李明慧等}u报道，干扰素治疗HBe Ag阳性CHB患者过程中血清HBeAg定量与HBV DNA定量变化相关，二者变化趋势一致。总之，在CHB发展过程}[},AL'1'水平、HBV D11定量与HBe:4g定量呈正相关。随着ALT水平逐渐升高，HBe:An及 HBV DNA定量逐渐下降，提示机体对病毒产生免疫应答.

2 HBeAg水平变化在核普(酸)类似物抗HBV治疗中的影响 目前已应用于临床上抗HBV治疗的核廿(酸)类药物有拉米夫定、阿德福韦酉旨、替比夫定、恩替卡韦，替诺福韦正处于 I险床试验阶段。许多研究报道基线时及治疗过程中HBeAg水平及变化幅度可作为核普(酸)类似物抗病毒治疗效果的预测因素郝迎迎等X13对22例应用核昔(酸)类似物抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者分析发现.HBeAg血清转换与基线时 HBsAg,HBeAg,HBV DNA定量无明显关联，而与HBeAg水平下降幅度有关，12周时较基线时下降大于45 . 3 070 . 48周下降率大于82.1 %，可预测2年后更易达到IIBeAg血清转换有研究证实，拉米夫定治疗期间血清HBeAg降幅可预测治疗第 24周和第48周的疗效。戴元峰‘“观察了拉米夫定治疗的 CHB患者发现，基线HBe Ag小于230S/}和大于或等于230S/\ 的患者，两组48周时HBeAg血清转换率差异没有统计学意义但第4周血清HBeAg降幅小于SOS/V和大于或等于SOS/\ 的患者，第24周血清HBeAg转换率分别为15.1和36. 8%r , 两组相比较差异有统计学意义、提示基线HBe Ag滴度对 HBe雌血清转换无预侧意义，而第4周血清HBe Ag降hr对 HBeAg血清转换有预测价值。Zhang等}5分析恩替卡韦(0.5 mg/d)治疗HBeAg阳性CHB患者发现，24周时HBeAg水平较治疗前下降大于65% ,是96周时 HBeAg发生血清转换强有力的预测因素[阳性预测值(PPt)为83.3%，阴性预测值(VP} ) 为93 clc，其中24周时一HBeAg下降的模式不同，预后也不同以24周时较基线下降大于6S0lc , 96周发生完全应答(HBV DVA低于检测线以下，HBeAg血清转换)比率最高。谢冬英等X16发现基线I}Be_A`f}''水平对阿德福韦酷治疗的HBf'.}}T阳性 }HB患者HBe,}}血清学转换有预测价值研究显示以基线 HBe A}水平3SOs/Co为界值，低于3SOs/co组患者较高于3SOS/CO 组患者有更高的HBeAg血清转换率及HBV DnA阴转率黄品等’7针对替比夫定(O. 6 m到d)治疗的HBeAr阳性(:HB患者研究发现,S2周HBe雌血清转换与基线HBe Ag相关，基线 HBe 1g低水平(}SOO PEIU/ml)者HBeA:血清转换较高，与治疗过程中HBeA}水平下降模式也存在密切的关系，其中以24 周较基线下降210, PEIU/ml预测效果最强因此，在选择核昔 (酸)类似物抗病毒治疗，可根据治疗过程中HBeAn下降的幅度及下降模式来预测HBe,4:血清转换.

3 HBeAg水平变化在干扰素。抗病毒治疗中的影响许多研究发现，干扰素。治疗的患者HBe雌血清转换率高于核廿(酸)类似物‘b.而治疗前及治疗时11BeAg水平是影响千扰素。诱导HB<} Ag血‘清转换的一个重要因素fried 等L}9对应用聚乙二醉干扰素。一2a治疗的271例HBe:3g阳性 CHB患者的研究显示，基线及治疗过程中HBe:1g水平较低者 HReA到角清转换率较高，巨随着HBe雌水平升高，HBeAg血清转换率逐渐下降朱月永等「2。发现,4a周时HBe帷no.洁转换与基线HBeAg定量相关(P=0.003)，且治疗中11BeAg水平可预测48周时HBeAg血清转换，以24周时H BeAg 15a}、为界值，预测价值最好「曲线下面积(AL! G ) = 0. 828 , PPV二45. 2e}c， NPV二91.2%，灵敏度82. 40l，特异性64.60);疗程24周时较基线下降幅度超过75%时，对48周HBe Ag血清转换率的预测价值更高。Buster等z,研究应用聚乙二醇干扰素。一2b治疗的患者发现，HBe_1g早期消失(治疗32周内)的患者病毒学应答率较高，并可见少数患者出现HBsAg转阴下an沙ij vanieh 等.z比较聚乙三醇干扰素。一2b治疗的患者HBeAg, HBe帷、 HBO" DNA定量的病毒学预测效果时发现，治疗中血清FIBe掩定量预测HBe Ag血_清学转换的效果优于HBaAg及HBt'DV:A. 以治疗24周时HBe 1} 21og,} s/二预测病毒学应答( HBeAa血清转换和HBO DV 1小于1000拷贝/m助效果最好，灵敏度$5% , NP}二92 plc _ 1!l。等二3也发现，治疗中H13eAg水平可预测治疗终点HBe:}z.血清转换，以治疗12周时HI3eAg定量17. 55 PEIL/ml为界值，预测48周时HI3e:}};血清转换PPS为380Ic. \P}为95}1c ;24周时HI3e }o:定量8. 52 PEIL/ml为界值\}PV 为100}k .PP\为14%提示基线及治疗中HP}e:1}定量可作为长欢十扰素抗病毒治疗患者HBeAg血清转换的预测因素.

4 HBe-\的状态与疾病的预后 目前随着疫苗的广泛接种，采血、输血安全胜的提高，HBO- 的感染率逐年下降，但已发生乙型肝炎感染的人群中，何年死于乙型肝炎严重并发症的人仍很多，有研究发现HBe.1}血清转换可延缓肝脏纤维化的进展zaLin等_s对466例HBeA 阳性CHB患者长期随访也发现，不管是接受治疗还是未经治疗的患者HBeAg血清转换后肝硬化及肝细胞癌的发生率降低井目_有研究报道HBeA};血清转换后每年大约有0. _5 07e- 1.0%的患者发生HBO:清除=6，这是达到临床卜‘治愈”的- 个标志一有一研究报道2'- , HBe梅阴性患者较HBe Ar阳性患者肝硬化比例高，预后差，考虑为HBe;1},患者进展至肝硬化较隐蔽，加巨代偿性肝硬化多无临床症状，在肝硬化基础卜出现肝炎活动而导致慢性重型乙型肝炎。吴丽萍2k也发现I1 Br:.-}g 阴性患者ALT水平明显高于HBe1},阳性患者，但肝组织病理学改变无明显差异.

尽管发生HBe }g阴转或血清学转换，提rs HBV复制停止，传染性降低，病情得以缓解但病毒仍在隐蔽活动因此，在HBeAg阳性CHB患者发生HBe 1g阴转或血清学转换后，除密切监测HBe_ag水平外，还应监测HBs_1g,HB} D}A,}I,T水平以观察病情变化.

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