丙型肝炎病毒感染及抗病毒治疗对甲状腺的影响

慢性丙型肝炎(CHC)是散在于世界各地的一种疾病.它的病原体是丙型肝炎病毒(HCV)，这是一种嗜肝、嗜淋巴病毒，普遍认为HCV慢性感染不仅可引起肝病，还会导致多种肝外的自身免疫性疾病，例如:冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮、类风湿性关},_炎、干燥综合症等。其中，甲状腺自身免疫、甲状腺功能紊乱以及甲状腺乳头状癌的发生已被报道的最为频繁.

干扰素(interferon , IFS。具有免疫调节、抗病毒、抗肿瘤细胞增殖的作用。IFN联合利巴韦林(RBV)是治疗丙型肝炎公认有效的方案，但约40%的丙型肝炎患者应用IFN治疗后会发生甲状腺疾病二’」，表现为一过性甲状腺功能减退、一过性甲状腺功能亢进、持续甲状腺功能亢进、持续甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进后继发甲状腺功能减退等，影响了抗病毒治疗的进行，故临床医生对此心存疑虑，本文就CHC与甲状腺疾病之间的关系及在治疗期间对甲状腺的影响来作一综述.

1未接受治疗的慢性丙型肝炎患者甲状腺的表现 1. 1 HCV感染与甲状腺自身杭体HCt'严重的影响着人类的健康，除引起肝脏本身病变，HCV相关的甲状腺疾病是也较为常见HCV感染者存在白身免疫反应，体内产生多种自身抗体，这些自身抗体检出率不仅与年龄及病毒的复制有密切关系2，而且不同种类的抗体在CHC患者血清中检出率也有所差别在众多抗体中，甲状腺自身抗体的检出率是比较高的 Yang等3」研究发现:甲状腺自身抗体异常的患者中HCV感染率好像并不高，然而，在检测出HC``感染组中甲状腺自身抗体的阳性率增加武敬等4也得出相同的结论:丙型肝炎患者的甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase antibody, TPO - Ab)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies , Tg一Ab)显著高于正常对照组，这可能是由于肝细胞的损伤导致甲状腺功能紊乱引起的。赵平等5研究发现CHC合并自身免疫现象者与合并自身免疫性肝炎者抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗肝肾微粒体抗体的阳性率无显著性差异，而抗甲状腺微粒体抗体 (thyroid microsomal antibody,TMA) ,Tg -Ab则主要见于合并自身免疫现象的CHC患者.

1. 2 HCV感染相关甲状腺病的临尿类型HC`'感染者的甲状腺疾病临床类型具有多样性，可表现为甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，其中以前两者更为多见。霍娜等一6'.检测133例未接受IFNcx治疗的CHC患者血清中总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyrone , TT3、总甲状腺素 (total thvroixine, TT4}、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothv-rune, FT3)、游离甲状腺素(free thyroixine, F"I'4)和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的水平，并收集患者临床资料，结果有16例出现甲状腺疾病，其中3例甲状腺功能亢进，7例甲状腺功能减低，6例亚临床甲状腺功能减低，还有2 例出现了低T3综合征.

1.3 CHC与自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid dis- ease, AITD) AITD是一组由遗传和环境因素相互影响而引起的器官特异性自身免疫性疾病目前很多资料证明，在AI- TD相关的触发物(如碘、感染、药物)当中，HCV感染和IF>\ a 抗病毒治疗与其具有强关联性，而且，可能这两者共同触发 AITD的发生[7、

1. 4 HCV基因型对甲状腺功能的影响感染基因1型的病毒发生甲状腺功能减低的频率较其他基因型的高出7倍吕有趣的是，在Friedrich一Rust等「9的研究中没有1例HCV基因3型的患者出现甲状腺功能紊乱:由于样本过少以至于不能得出HCV基因型与甲状腺功能究竟存在何种关系.他们只能认为这种现象可能是随机的。

1.5宿主遗传因素与甲状腺病目前，普遍认为HC}感染本身就可以引起自身免疫性甲状腺功能紊乱的免疫小瀑布效应，特别是在那些具有遗传易感性的个体中Velo等’。研究认为在CHC患者中，甘露糖结合凝集素一2的基因多态性与甲状腺自身抗体的产生相关。近年来，在欧洲、非洲、东亚人群中进行的全基因组关联分析研究发现编码IFN}3的白细胞介素(inter- leukin ,1L)一28 B基因附近有一些单核着酸的多态位点与HC 病毒自发清除能力及对IFN抗病毒治疗相关:x12979860和 rs8099917多态性可有效地预测IFN抗病毒治疗应答效果[’‘，并且IL一28B rs8099917基因突变中，T/T基因型被认为是一种保护性基因型，它增加了IL一28B mP}l}? 1的表达，进而影响 IFN}的表达〔}Z} } Huang等3」研究发现CHC患者在抗病毒治疗前，甲状腺自身抗体的出现与宿主IL -28B基因突变相关，只有IL -288的:x8099917等位基因型为T/T的个体出现了甲状腺自身抗体，携带有其他等位基因型的患者并没有出现甲状腺自身抗体(P=0.04)。而且，IL - 28B基因自身所编码的IFN} 叮引起机体的自身免疫反应，可能与之相关.

2抗病毒治疗对甲状腺功能和自身抗体的影响 2. 1- IFN。类型及剂量与甲状腺功能IFN a可诱导机体细胞因子、抗病毒蛋白的产生，激活细胞毒性T淋巴细胞(。灿toxic lymphoc5rte, CTL)。为了抑制病毒性肝炎患者病毒复制、改善肝脏功能、减轻肝组织病变、减少肝硬化和肝细胞癌的发生，临床经常需要选用IFN。抗病毒治疗，以往有报道，当用普通 IFN。单一的抗病毒治疗甲状腺功能紊乱时发生率是3%- 14% }-'4，普通IFN。联合RIBA方案甲状腺功能紊乱发生率是 10. }% `"，聚乙二醇干扰素(PEG一IFN。联合PdB`'治疗时甲状腺功能紊乱发生率是12% -'0，而甲状腺功能紊乱和PFG 一IFN。剂型以及用量没有关系‘7倾向于女性可能与X染色体的敏感性或者雌激素代谢有关32-33。IFP还与宿主IL一28B基因突变相关，在对214例携带有rs10853728 CC基因型的CHC患者进行联合抗病毒治疗过程中，甲状腺功能紊乱的发生率是21.0% (45/214)，携带有此种基因型的患者比其他基因型的112例患者发生甲状腺功能紊乱的几率高「13.所以从中不难发现IIT的发生与宿主遗传基因易感性也有一定的关系。最近，有人对应用 PEG一IFS 联合RIB;治疗的CHC患者血清肿瘤坏死因子家族中的B细胞活化因子(B一cell一activating factor'belohging to the T1VF fam- ilv , B-AF列水平与TPO一}llp间的关系进行研究发现治疗前血清中B.-aFF的浓度能够预测老年女性甲状腺自身免疫的发病风砂4u。

4 IIT的诊治 检测和随访是抗HCV治疗过程中非常重要的一项工作由于甲状腺功能紊乱的许多临床表现和HCV感染症状有重叠，内分泌科医生与肝病科、消化科或感染科医生应该通力合作，建议接受治疗的HCV患者进行日常筛查和检测以避免并发症出现，例如甲状腺毒症引起心律失常治疗前应该检查血、尿常规，肝、n}A、甲状腺功能，血糖、自身抗体系列等，治疗过程中每3个月应当随访一次病毒定量，所有患者在治疗过程中至少每6个月，治疗结束后每3 }6个月检测甲状腺功能，如治疗前即存在甲状腺功能异常者.则应该每月检查甲状腺功能。鉴于IIT的高频发生，推荐检查TPO一Ab,Tg一Ab水平。IIT 的治疗包含对不同类型甲状腺病的标准治疗方案，如GD,HT 或者破坏性甲状腺炎。然而在方案当中抗甲状腺药物并不被推荐使用.因为它有潜在的肝毒性35。I13‘是治疗甲状腺功能减退合并轻度Graves’突眼的安全而有效的治疗方式。IFNa 抗HCV治疗对甲状腺功能紊乱的发生以及CHC患者TPO - Ab,Tg一Ab的血清学水平有较低的影响;e。普遍认为在IFN 诱导的甲状腺功能减退的患者中，IFN。治疗并不需要被中断，除非临床症状较为明显’37J。目前，一种新型的IF'N。制剂也在研发中，它不仅具有更强的免疫调节作用和抗病毒作用，还具有更好的药效学和药代动力学作用，副作用也小，这样就有可能更大程度上减轻或者避免对甲状腺功能及自身免疫的影响，其代表药物是Albuferon ( Albumin一IFNa)已进人III期临床试验「38。 5小结 CHC患者甲状腺疾病的发生率明显高于普通人群，女性和自身抗体阳性患者易发病。应用iFN抗病毒治疗期间不仅可以加重原有甲状腺疾病而且很容易诱发甲状腺机能紊乱，多数表现为甲状腺功能减退，故CHC患者IFN治疗前、治疗中，甚至是治疗后都应进行甲状腺激素水平的检测，并且在用药前对HCV感染者进行TPO一Ab的筛查;甲状腺功能与CHC患者的病毒学应答间的相关性、HCV的基因型与甲状腺功能的关系等均有待长期大样本量研究来明确，在不久的将来可能会.有更加理想的方式解决FIT这一普遍的临床问题.

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