美国肝病学会乙型肝炎诊治指南要点

1关键点

1. 1概述全球约有3. 5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV) 美国约有125万HBV携带者〔定义为HBV表面抗原(HBsAg ) 阳性持续6个月以上〕o HBV携带者发生肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌(HCC)的风险增加。绝大多数HBV携带者不会由慢性乙型肝炎发展至肝功能失代偿，但15%一40%的患者在其生命过程中将发生严重后果。

1.2定义 J漫性乙型肝炎:由HBV持续感染引起肝脏发生慢性坏死 J险炎症疾病;可分为:HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。 非活动性HBsAg携带状态:HBV在肝脏持续感染，但肝脏没有显著的进展性坏死性炎性病变。乙型肝炎康复:既往有HBV感染史，但目前已没有更多的活动性病毒感染或病变的病毒学、生化学和组织学证据.乙型肝炎急性恶化或发作:血清转氨酶间断性升高，大于正常值上限的10倍且大于基线值的2倍。乙型肝炎再激活:非活动性HBsAg携带者状态或乙型肝炎康复者又出现肝脏活动性坏死性炎症病变。HBeAg清除:原为HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清转换:原为HBeAg阳性、抗一HBe阴性的患者，现 HBeAg阴性，抗一HBe(ABeAg抗体)阳性。 HBeAg复阳:原为HBeAg阴性、抗一HBe阳性者又出现 HBeAgJ

1.3诊断标准

1.3.1慢性乙型肝炎HBsAg阳性大于6个月;血清HBV DNA >20 000 IU/ml (105拷贝/ml)，较低值—2000一20 000 IU/m1(100一105拷贝/ml)—常见于HBeAg阻险漫性乙型肝炎患者; 血清ALT,AST水平持续或间断性升高;肝活检显示慢性肝炎，中或重度坏死性炎症。

1.3.2非活动性HBsAg携带状态HBsAg阳性>6个月; HBeA g阴性，抗一HBe阳性;血清HBV DNA < 2000 IU/ml;血清ALT,AST水平持续正常;肝活检证实不存在明显的肝炎。

1.3.3乙型肝炎康复既往有急性或慢性乙型肝炎史，或存在抗一HB。和/或抗一HBs ; HBsAg阴性;检测不出血清HBV DNA(应用敏感的PCR分析法有可能检出极低水平的HBV DNA);血清ALT正常

2诊断与评价

2. 1预防

2. 1. 1 HBV携带者应接受关于如何预防传染HBV给他人的教育(表1)。(nI)

2.1.2稳定的性伴侣及共同生活的家庭成员，若HBV血清学标志阴性，应接种乙型肝炎疫苗。(}I )

型肝炎免疫球蛋白(HB1G)及接种全程乙型肝炎疫苗。(I)

2. 1.4 HBV感染高危人群(如HBsAg阳性母亲所生婴幼儿、卫生保健工作者、透析患者以及携带者的性伴侣)应检测其对疫苗的反应。(IQ )

2.1.5 HBV感染母亲所生婴幼儿在乙型肝炎疫苗接种后9- 巧个月龄应检测接种是否成功，其他高危人群则应在末次乙型肝炎疫苗接种后1一2个月检测是否接种成功。(l)

2.1.6接受肾透析治疗者，应傅年检测HBV标志物。(l)

2. 1. 7 HBV感染者应注意戒酒或控制饮酒。(111)

2.1.8对于单项抗一HBc阳性，且来自HBV感染低流行区、无HBV感染高危因素的个体，应当接受全程乙型肝炎疫苗接种。(II一2)

2. 2筛选应检测高危人群(表2)的HBsAg及抗一HBs，血清学标志阴性的人群应接种乙型肝炎疫苗。(I)

2.3评价

2. 3. 1新诊断为慢性HBV感染的人群的初步评价应包括病史采集、体格检查及实验室检查，如表3)(Id )

2. 3. 2所有对甲型肝炎病毒(HAV)没有产生免疫的慢性乙型肝炎患者，应接种2剂甲型肝炎疫苗，间隔6一18个月。(II-3)

3治疗

3.1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎

3 . 1 . 1 ALT > 2 x UIN或盯活检显示存在中或重度肝炎、HBV Dl}?A >20 000 IU/ml的患者应接受抗病毒治疗。(I) 其中代偿性肝病患者在开始治疗前首先应当观察3一6个月，以判断是否发生自发性HBeAg血清学转换。(II -2) 若患者出现黄疽及ALT明显升高(肝炎发作)，则应立即开始治疗(IQ)。 初始治疗可选用已获批准的7种药物中的任何一种，但首选聚乙二醇干扰素(PEG一IENa)、替诺福韦或恩替卡韦。(I)

图1抗病毒耐药的表现血清HBV DNA及AT,T水平的一系列变化与抗病毒耐药HBV突变发生有关。抗病毒耐药的最初表现是检测到“基因型耐药”。耐药突变可在“病毒学突破(VP})”的同时或之前出现(血清HBV DNA比最低点升一高>11og10 )随着时间的推移，血清HBV DNA继续升高，出现“病毒学反弹”，同时AT.T水平出现异常(“生化学突破，’)。在部分患者中，抗病毒耐药可导致ALT水平显著升高(“肝炎发作”)

3. 1. 2 ALT持续正常或轻微升高(< 2 x ULN)的患者，一般不需要进行抗病毒治疗。(I) 但对于病情波动或ALT轻微升高，特别是年龄> 40岁的患者，应进行肝活检。(1I一3) 若肝活检证实存在中度或重度坏死性炎症，或显著肝纤维化，则应给予抗病毒治疗。(工)

3.1.3儿童患者AT,T > 2 x ULN AT,T > 2 x ULN持续6个月以上，应给予抗病毒治疗。(D 初始治疗可选用普通干扰素(IFN。)或拉米夫定(I)

3.2 TIBeAg阴性慢性乙型肝炎

3. 2. 1 HBV DNA > 20 000 IU/ml且ALT > 2 x ULN的患者应抗病毒治疗。(I)

3.2.2若HBV DNA水平较低(2000一20 000 TU/ml) ,ALT正常临界或轻微升高，则应进行肝活检。III一2)

3.2.3若肝活检证实存在中度或重度坏死性炎症，或显著肝纤维化，则应给子抗病毒治疗。(I)

3.2.4初始治疗可选用7种已批准的药物中的任意一种，但考虑到需要长期治疗，故宜首选聚乙二醇干扰素(PEG一IFN ) 。(I)、替诺福韦(I)、恩替卡韦(I)，干扰素(IFN)a( II- l)、阿德福韦醋(n一1)、替比夫定及拉米夫定(II一1)a

3. 3原先普通IFNa或PEG一IFN。治疗无应答的患者 若符合上述核昔(酸)类似物治疗标准，可给予这类药物进行再治疗。(I)

3.4未能获得初步应答的患者(核昔或核昔酸类似物治疗6 个月以上，HBV DNA下降幅度<2 log)应改用另一种药物进行治疗。(111)

3. 5在核普(酸)类似物治疗期间出现突破感染的患者(表5)

3. 5. 1一首先应了解服药依从性，对于长期脱落治疗的患者可重新开始治疗。(IQ)

3. 5. 2其次应尽可能检测耐药突变，以区分原发性无应答 (primary non一response)和突破感染，并进一步了解曾经接受过一种以上核昔(酸)类似物治疗的患者是否存在多药耐药。 (IQ)

3. 5. 3所有出现病毒学突破的患者，均应给予挽救性治疗 (B一2)

3.5.4对于没有明确治疗指征、继续处于代偿性肝病状态的患者，可以考虑撤除治疗，但必须接受密切监测，一旦发生严重的肝炎发作应及时再治疗。(IQ )

3. 6拉米夫定(或替比夫定)耐药HBV感染者

3. 6. 1若拟应用阿德福韦醋，则应不确定限期继续使用拉米夫定(II一3)或替比夫定(IQ )，以降低转变治疗方法后肝炎发.

作的风险，减少发生阿德福韦a耐药的危险。

3. 6. 2若拟用替诺福韦，继续应用拉米夫定或替比夫定将降低耐药风险。(111)

3. 6. 3若拟选用恩替卡韦，则应停用拉米夫定(n一3)或替比夫定(II< )，因为拉米夫定或替比夫定突变株的持续存在将增加发生恩替卡韦耐药的风险。该类患者长期服用恩替卡韦将增加发生该药的耐药风险，因此恩替卡韦不是最佳治疗方案。(fl一2)

3. 7阿德福韦酷耐药HBV感染者

3. 7. 1若此前未使用过其他核葺(酸)类似物，则可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。或者停用阿德福韦酷，改用替诺福韦加拉米夫定或恩曲他滨。(III )

3. 7. 2若此前已存在拉米夫定耐药并已停用拉米夫定而改用阿德福韦醋，停阿德福韦酷，改用替诺福韦加拉米夫定、恩曲他滨(II一2)或恩替卡韦(III )，但联合用药应答的持久性尚不清楚。

3. 8恩替卡韦耐药HBV感染者用阿德福韦醋或替诺福韦，因体外试验证实阿德福韦酷有抗恩替卡韦耐药株的活性，但尚缺乏相关临床资料。(II一3)

3. 9代偿期肝硬化患者

3. 9. 1若AI,T > 2 x ULN，或虽然AL T正常或稍高但HBV DNA水平>2 000 IU/ml，应考虑抗病毒治疗。(II一2)

3.9.2刊代偿期肝硬化患者最好给予核着(酸)类似物治疗，因为IFNa有引起肝炎发作和肝功能失代偿的风险。长期治疗首选替诺福韦或恩替卡韦。X11一3)

3. 10失代偿性肝硬化患者 应立即选用抑制病毒速度快、耐药风险低的核昔(酸)类似物进行治疗。(n一1)

3. 10. 1初始治疗可选用拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦醋或替诺福韦，减少耐药风险。(11一2)

3. 10. 2单独应用恩替卡韦或替诺福韦可能是这种情况一种合适的治疗选择，但目前缺乏治疗失代偿性肝硬化的安全性和疗效资料。(IQ)

3. 10. 3有关治疗应当与肝脏移植中心协调进行。(IQ )

3. 10. 4失代偿肝硬化患者不应选用普通IFN。或PEG - IFN。进行治疗。(11一3) 3. 11无症状HBsAg携带者无需给予抗病毒治疗，但应当进行密切监测(图2)。(11一2)

3.12抗病毒药物的剂量及用法

3. 12. 1 IFN。或PEG一IFN。应皮下注射 成人剂量一般为5 MU，每日1次;或10 MU，每周3次。PEG 一IFN。推荐剂量为180 mcg，每星期1次。(I) 儿童剂量一般为6 MU/时，每周3次，最大剂量不超过10 MUo(I)(注意:PEG一IFN。未被批准应用于治疗慢性乙型肝炎儿童)

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗程一般为16周 ( IFNa)及48周(PEG一IFNa)。(I) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者目前推荐IFNa及PEG - IFNa均治疗48周。(11一3)

3. 12. 2核昔(酸)类似物应口服 儿童患者拉米夫定的推荐剂量为3 mg·kg一‘·d一’，最大不超过100 m郭d}(I) 对于HBV/HIV同时感染的患者，若需给予拉米夫定治疗，剂量应为150 mg,2次d;且在这种情况下拉米夫定只能与其他抗逆转录病毒药物联合使用。

3. 13核昔(酸)类似物的疗程

3.13.1 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者持续治疗到HBeAg 血清转换，血清中检测不到HBV DNA，并在出现抗一HBe后再继续治疗至少6个月。停药后需要密切监测是否复发。(I)

3.13.2 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者持续治疗直至 HBsAg获得清除。(I)

3. 13. 3代偿性肝硬化患者这类患者应当长期治疗。但如 HBeAg阳性患者经治疗达到HBeAg血清转换，并进行了至少 6个月的巩固治疗，或者HBeAg阴性患者已获得HBsAg清除，则可以停药。(11一3)

3. 13. 4失代偿性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎复发患者推荐终生治疗。(且一3)

3. 14 HBV和HIV同时感染

3. 14. 1对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当进行治疗。(111)

3.14.2 ALT波动或轻微升高(1一2xULN)的患者应当考虑肝活检。(11一3)

3. 14. 3对于没有进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART )治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV 作用的药物抗HBV治疗，例如PEG一IFN。或阿德福韦醋。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下不应当选用 (且一3)

3. 14. 4对于将要同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物。优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦。(11一3)

3. 14. 5对于正在接受有效HARRT治疗的患者但治疗方案中无抗HBV药物.则可选用PEG一IEN。或阿德福韦}a} (II一3)

3. 14. 6对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦。()II )

3.14.7当需要改变H A.4RT方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时问。(且一3)

3. 15需要接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV携带者

3. 15. 1对于HBV感染高危人群(表2)在开始化疗或免疫抑制剂治疗之前应当检测HBsAg和抗一HBc o(11一3)

3. 15. 2在肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗前，推荐 HBV携带者同时实施预防性抗病毒治疗.基线HBV DNA < 2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月。( IQ ) 基线HBV DNA水平较高(> 2000 IU/nil)的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点。(班) 对于预期疗程<12个月或基线血清HBV DNA监测不到的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。(I用拉米夫定，班用替比夫定)。 对于预期疗程比较长的患者，应优先选用替诺福韦或恩替卡韦。(l) IFN有骨髓抑制作用，应当避免选用。(11一3)

3.16急性有症状的乙型肝炎

3. 16. 1仅对暴发性乙型肝炎和病程迁延的急性重型乙型肝炎患者建议行抗病毒治疗。(III )

3.16.2若预期疗程较短，建议选用拉米夫定或替比夫定否则恩替卡韦则比较合适。(II-3) 应当持续治疗直至确认HBs.4g清除，对于行肝移植的患者疗程尚未确定。(卫一1) 禁用IP'Na}(III)

3. 17监测慢性HBV感染(图2) HBeAg阳性和HBeAg}卿险的患者如符合慢性乙型肝炎的诊断标准，应评估其是否需要治疗。(I)

3. 18 HBeAg阳性的患者

3.18.1 HBeAg阳性、ALT持续正常的患者应每3 }6个月检测1 次AL'I’水平。当:4L'1'水平升高时，应更频繁的监测ALT及HBV DN A水平。每6一12个月检测1次HBeAg水平。(班)

3.18.2 ALT升高(1一2 x UIiN)持续了3一6个月，且HBeAg阳性，HBV DNA水平>20 000 IU/ml，或HBeAg阳性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml、年龄大于40岁的患者，应考虑肝组织活检。 若组织学显示中度/重度炎症或显著性肝纤维化时，应考虑给予治疗。(111)。

3. 18. 3 ALT升高(2 x ULN)持续3一6个月，HBeAg阳性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml的患者，应考虑给予治疗。(}I )

3. 19 HBeAg阴性的患者

3.19.1 HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA <2000 IU/ml的患者，在第1年应每3个月检测1次ALT水平，以确定其是否为非活动胜携带者;此后每6一12个月检测1次ALT水平(}I )

3.19.2如果ALT或AST水平升高至正常范围以上，应监测 HBV DNA水平，并更频繁监测ALT,AST}(}I )

3. 20肝癌筛查的推荐意见

3. 20. 1具有肝癌高危因素的HBV携带者，应每6一12个月进行1次超声检查。一些高危因素如下:大于40岁的亚洲男性，大于50岁的亚洲女性;肝硬化患者;有肝癌家族史者;大于 20岁的非洲人;任何大于40岁且持续或间断ALT增高和/或 HBV DNA水平>2000 IU /ml的携带者(II一2)

3. 20. 2具有肝癌高危因素的乙型肝炎携带者，如所居住地无超声检查条件，应考虑定期进行AFP检测(且一2)