大黄对尿毒症非透析患者微炎症和氧化应激状态的影响

　　作者：沈建明, 邓妍妍, 叶婷婷, 王黎萍, 田少江, 李骏峰* 作者单位：(郧阳医学院附属人民医院肾病内科，湖北 十堰 442000)

　　【摘要】 目的：观察大黄对尿毒症非透析患者微炎症和氧化应激状态的疗效。方法：尿毒症非透析病人47例，随机分为观察组和治疗组，治疗组给予大黄泡服2月。并设健康对照组。治疗前及治疗2月后检测血清高敏C反应蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL6)以及血浆丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)水平。结果：与对照组相比，观察组和治疗组hsCRP、TNFα、IL6和MDA水平均明显升高(P<0.01);GSHPx水平下降(P<0.01)。治疗2月后治疗组hsCRP、TNFα、IL6和MDA水平均明显下降，GSHPx水平增高，与观察组相比有显著性差异。结论：大黄可以改善尿毒症非透析患者微炎症和氧化应激状态。

　　【关键词】 大黄;尿毒症;微炎症状态;氧化应激

　　Effects of Rhubarb against Microinflammation and Oxidative Stress Status in Nondialysed Patients with Uremia SHEN Jianming,DENG Yanyan,YE Tingting,WANG Liping,TIAN Shaojiang,LI Junfeng* (Department of Nephrology,Renmin Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)

　　Abstract: Objective To investigate the efficacy of rhubarb on microinflammation and oxidative stress status in nondialysed patients with uremia.Methods Fortyseven nondialysed patients with uremia were randomly allocated to observation group and treatment group,another 20 healthy volunteers were served as control group.Patients in treatment group were administered with infused decotion of rhubarb for 2 months.The blood levels of high sensitivity Creactive protein(hsCRP),tumour necrosis factorα(TNFα),interleukin6(IL6),malonaldehyde(MDA) and glutathione peroxidase(GSHPx) were measured before and after the treatment,respectively.Results Compared with control group,the levels of hsCRP,TNFα,IL6 and MDA in both observation group and treatment group before therapy were significantly increased (P<0.01,respectively),the concentration of GSHPx was significantly decreased(P<0.01).The levels of hsCRP,TNFα, IL6 and MDA after therapy were significant lower than those before treatment(P<0.01,respectively),and the concentration of GSHPx after therapy was significant higher than that before therapy(P<0.01).There were a significant difference on these indexes between treatment group and observation group after treatment.Conclusion Rhubarb could effectively improve microinflammation and oxidative stress status in nondialysed patients with uremia.

　　Key words: Rhubarb;Uremia;Microinflammatory status;Oxidative stress

　　尿毒症患者普遍存在微炎症和氧化应激状态，与血管硬化、贫血、营养不良、促红素抵抗以及感染等密切相关[1]，是增加终末期肾病患者病死率的重要原因，目前尚缺乏有效的干预措施。近年来研究表明，大黄有清除氧自由基、调节脂质代谢、调节免疫、拮抗炎性细胞因子等作用。本研究通过观察大黄对尿毒症非透析患者微炎症状态及氧化应激相关指标的影响，探讨该药对尿毒症非透析患者微炎症和氧化应激状态的治疗作用。

　　1 对象和方法

　　1.1 病例选择

　　1.1.1 实验分组:2004年5月-2008年4月我院门诊和住院病人中符合条件并且完成随访的患者共47例,随机分为两组,观察组23例(男性12例、女性11例)，其中慢性肾小球肾炎11例，糖尿病肾病7例，高血压肾损害5例;治疗组24例(男性12、女性12例)，其中慢性肾小球肾炎12例，糖尿病肾病6例，高血压肾损害6例。两组患者的年龄、体重指数(BMI)、血红蛋白(Hb)、血浆尿素(SU)、肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)等均无差异。另设健康对照组20例，系本院职工。

　　1.1.2 入选标准:⑴病程>3个月，血肌酐(Scr)>442 μmol/L但未达到透析标准;⑵无急性感染及炎症反应表现;⑶无活动性风湿性疾病;⑷无肿瘤证据或肿瘤术后无肿瘤复发证据;⑸无严重的肝脏疾患;⑹无引起慢性腹泻的疾病;⑺过去1月内未使用大黄、维生素C、维生素E、免疫抑制剂、ACEIs/ARBs、他汀类以及其他抗氧化药物。

　　1.1.3 终止标准:⑴病情进展需要进行血液透析治疗;⑵出现严重的副作用，如对大黄过敏、难以治疗的消化道症状等;⑶病人要求退出本实验。

　　1.2 治疗措施

　　入选患者均按照慢性肾衰竭一体化治疗方案给予治疗。治疗组在上述治疗基础上加服大黄，疗程为2个月。用法为：生大黄每日10 g，由患者自行开水泡服，开水浸泡生大黄时间为1 h，浸泡出的药液量以患者服用时无明显不适为度，若服用后出现腹痛、恶心、水样便等症状，则当日停用，次日剂量减半再重新泡服。

　　1.3 检测项目

　　实验前检测所有对象一般情况：BMI、Hb、SU、Scr、Alb、PA;微炎症指标：乳胶增强透射免疫比浊法检测血清高敏C反应蛋白(hsCRP)(北京中杉生物公司)，双抗体夹心ELISA法检测肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL6)(武汉博士德生物工程有限公司);氧化应激指标：分光光度法检测血浆丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)(南京建成生物工程研究所)。治疗2月后观察组和治疗组再次检验上述微炎症和氧化应激指标。

　　1.4 统计学方法

　　采用均数±标准差(x±s)描述，治疗前后结果的比较采用配对t检验，组间比较采用随机分组t检验及单因素方差分析。所有数据使用Stata 7.0软件包进行处理。

　　2 实验结果

　　2.1 各组患者hsCRP、TNFα、IL6、MDA和GSHPx变化

　　与对照组相比，观察组和治疗组治疗前hsCRP、TNFα、IL6和MDA水平均明显升高(P<0.01),GSHPx水平下降(P<0.01);观察组和治疗组之间相比无明显差异。

　　治疗2月后，观察组hsCRP、TNFα、IL6、MDA和GSHPx的水平变化无统计学意义(P>0.05);治疗组hsCRP、TNFα、IL6和MDA水平均明显下降(P<0.01)，GSHPx水平增高(P<0.01);与观察组相比有明显差异(P<0.01)(见表1)。表1 各组患者微炎症和氧化应激指标比较与对照组相比，*P<0.01;与观察组相比，﹟P<0.01;与治疗前相比，△P<0.01

　　2.2 不良反应

　　服用大黄浸泡液2 d后有2例患者发生腹痛，3例患者出现水样泻，经对症治疗及将大黄减量后症状很快缓解，未再出现任何不适。

　　3 讨论

　　尿毒症患者存在明显的微炎症和氧化应激状态，两者相互促进，形成恶性循环[2]。微炎症状态主要表现为急性时相反应蛋白的变化和细胞因子的活化，hsCRP是目前反映亚临床炎症的较好指标，对微炎症状态的早期发现敏感性高，尿毒症非透析患者以及血透患者血清hsCRP均明显升高[3]。与国外研究相似[4]，本研究发现尿毒症非透析患者存在明显微炎症状态，血hsCRP水平较健康人群明显升高,TNFα和IL6水平也明显升高。TNFα和IL6作为促炎症因子，和抗炎症介质IL10一起调节急性时相反应。TNFα可以刺激内皮细胞分泌炎性介质，促进微炎症发生与发展，导致微炎症反应级联;而IL6则可以调节急性时相反应，介导患者体内微炎症和应激反应。

　　尿毒症患者存在氧化应激状态，且与尿毒症程度密切相关[5]。本实验发现尿毒症非透析患者其血MDA水平明显升高，GSHPx明显下降。MDA是脂质过氧化物的降解产物，含量高低可以反映脂质过氧化的程度。GSHPx是体内重要的抗氧化剂，能够阻断脂质过氧化的链式反应，清除有害氧自由基的毒性[6]，其含量高低则代表着机体清除自由基的能力。因此认为尿毒症非透析患者存在明显的氧化应激状态，这与国内研究一致[7]。其原因与患者体内脂质过氧化增强、抗氧化物质减少、抗氧化能力降低有关。同时微炎症状态活化的炎症因子也可以通过白细胞膜上NADPH氧化酶复合物的氧化作用放大氧化应激反应，而氧化应激反应又进一步刺激炎症细胞活化，从而形成“瀑布效应”。

　　目前临床上应用大黄治疗尿毒症主要是利用其泻下作用增加肠道对尿毒症毒素排泄。对于慢性肾衰竭失代偿期患者在改善症状和体征、改善肾功能、纠正贫血、营养不良和脂代谢紊乱方面有一定效果，但延缓慢性肾衰竭进展的作用尚不肯定。现代药理研究显示，大黄具有清除氧自由基、调节脂质代谢、抗菌消炎、调节免疫、拮抗炎性细胞因子等作用[89]。本实验发现，应用大黄治疗2月后，患者hsCRP、TNFα和IL6水平下降，MDA浓度降低和GSHPx水平升高，且与观察组相比存在显著差异。说明大黄可以减轻尿毒症非透析患者的微炎症状态，改善氧化应激状态，减轻两者之间的恶性循环。在本研究中，给予大黄10 g/d后有个别患者出现腹痛、腹泻等副作用，但经对症处理和减量后症状均消失，未再出现任何不适。故认为每天泡饮5～10 g大黄较为安全，但仍需长期随访观察。同时，本研究入选病例针对尿毒症非透析患者，大黄对尿毒症前期的慢性肾衰竭患者以及血液透析患者是否具有相同的作用也有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]余月明,侯凡凡,张 训,等.慢性肾衰竭患者高同型半胱氨酸血症、氧化应激和微炎症反应间的关系及其在动脉粥样硬化中的作用[J].中华内科杂志,2004,43(4):292295.

　　[2]CapeillèreBlandin C,Gausson V,Nguyen AT,et al.Respective role of uraemic toxins and myeloperoxidase in the uraemic state[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(6):1 5551 563.

　　[3]Saifullah A,Watkins BA,Saha C,et al.Oral fish oil supplementation raises blood omega3 levels and lowers Creactive protein in haemodialysis patients:a pilot study[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(12):3 5613 567.

　　[4]Ortega O,Rodriguez I,Gallar P,et al.Significance of high Creactive protein levels in predialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2002,17(6):1 1051 109.

　　[5]Ece A,Gürkan F,Kervancioqlu M,et al.Oxidative stress,inflammation and early cardiovascular damage in children with chronic renal failure[J].Pediatr Nephrol,2006,21(4):545552.

　　[6]Miler M,Zamojska S,Fijalkowski P,et al.Assessment of malonyldialdehyde concentration as a product of lipid peroxidation and lipid metabolism in patients on chronic dialysis[J].Pol Merkur Lekarski,2006,20(120):664667.

　　[7]李 宇,李建华,杨淑芳,等.维生素E对慢性肾功能衰竭患者的微炎症和氧化应激状态的影响[J].第四军医大学学报,2007,28(18):1 666.

　　[8]胡马洪,张 庚,许秀娟.大黄和谷氨酰胺对重症患者血清细胞因子的影响[J].浙江中医药大学学报,2007,31(2):116117.

　　[9]罗志毅,黄 新,包国荣.大黄中主要成分清除超氧阴离子自由基的ESR研究[J].中华中医药学刊,2007,25(3):612614