丙型肝炎各级肝硬化患者的抗病毒治疗策略

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一种隐匿性、持续性、进展性疾病，呈世界性流行目前全球HCV的感染率约为3%，约有1.7亿人感染HC`，每年新发丙型肝炎病例约 3. 5万例Ll一2HCV感染后可以引起宿主的不同反应，部分患者经急性期清除病毒，很快恢复;而大多数患者转为慢性，慢性化率高达75%一85 % , HCV感染25一30年后发展为肝硬化的比例为5%一25 %，一旦发展为肝硬化，如出现失代偿，包括腹水、肝性脑病、消化道出血等并发症,5年存活率约为SOG/o ,10 年存活率仅25 %，且肝癌的年发生率约为1%一7%。肝硬化和肝癌是慢性HCV感染者的主要死亡原因3一4因此，及早发现并给予有效的抗HCV治疗是丙型肝炎现症患者治疗的关键。持续病毒学应答(sustained virologieal response,SVR)是反映治疗长期疗效的最好指标，通常被认为是病毒学治愈的指标〔目前国际指南推荐的慢性丙型肝炎标准治疗方案丈stand- and一。f一care，SoC)是聚乙二醇化干扰素。(PEG一IFN司联合利巴韦林治疗，St%R率约为50%一60% 5-e这种治疗方案尽管在丙型肝炎的治疗上取得了重大的成就，但对于基因1型丙型肝炎 S}% R率较低，而对于已经发展至肝硬化的慢性丙型肝炎人群，常由于治疗副作用不得不间断甚至终止治疗〔71 因此，如何能在治疗前对治疗效果进行判定，优化现有治疗方案，扩展患者对长效干扰素与利巴韦林联合治疗方案的适应证，是丙型肝炎抗病毒治疗nr待解决的问题巨具有重大的临床意义

1 我国慢性丙型肝炎的特点

我国是一个丙型肝炎大国，中国人群丙型肝炎抗体流行率为3.2%，目前约有4000万感染者，上世纪90年代以前血源感染为主要传播途径。我国丙型肝炎患者有一如下特点，一是对标准化抗病毒治疗方案的反应性好，SVR率高。流行病学研究发现，亚洲丙型肝炎的感染率明显低于欧美及非洲}s，另一项多中心的临床研究也发现，美国丙型肝炎感染最常见的l型 HCV人群中，亚裔美国人的持续病毒反应率要明显高于欧裔美国人匡。这些现象均强烈提示种族和个体的遗传特性对丙型肝炎的治疗效果及流行有重要影响最新研究表明，丙型肝炎抗病毒治疗的持续病毒应答率与IL一28B的基因型别有密切关系，通过该位点基因型别的检测，可以对不同型别的患者采取个体化治疗方案，从而提高整个丙型肝炎诊疗水平‘。一13。据此，2011年欧洲肝脏病学会的HCV感染防治指南已将工L- 28基因多态性与HCV基因型、肝纤维化分期一起作为基线预测SVR的最主要因素之一〔“。国内Lia。等「,s研究发现，我国丙型肝炎患者的IL - 28基因多态性不同于欧美国家，采用标准治疗方案，不管是基因1型或基因2型，其SV R率可高达 60% } 80%，甚至更高，进一步解释了我国丙型肝炎患者抗病毒治疗SVR率高的原因。

我国慢性丙型肝炎患者的第二个特点是.山于症状隐匿且筛查力度不够，常不易引起重视，到医院就诊时多已进展为丙型肝炎肝硬化，因门静脉高压症脾脏血液回流淤滞和脾动脉血流增加，易引起脾大和脾功能亢进，进而导致血小板及粒细胞的减少。干扰素本身具有一过性骨髓增生抑制作用.在这些患者更加重造血系统的损害，抗病毒治疗可能会弓}发致命的肝脏功能失代偿或继发严重的感染，存在很大风险因此，进展至肝硬化尤其是失代偿期的患者多难以耐受干扰素的不良反应，给抗病毒治疗带来困难。

2 国际指南中的丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗方案

近两年来，慢性丙型肝炎治疗及抗病毒治疗效果预测等方面取得了巨大进展。2011年欧洲肝脏研究学会(FASL)制定了HCV感染诊治指南“，美国肝脏病研究学会(A }SLD)则在 2009年基础上更新了丙型肝炎诊治指南，具体提出了基因1 型慢性HCV感染治疗方案，为提高持续病毒应答率和HCV清除率带来新的希望5，}6{欧洲肝病学会丙型肝炎专家共识和美国肝病学会发布的慢性丙型肝炎临床实践指南均对丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗方案进行专门阐述，他们指出，对于代偿期肝硬化，在无治疗禁忌证的情况下，可进行标准的抗病毒治疗方案，但应密切观察药物副作用，尤其对那些合并脾功能亢进、门静脉高压者，必要时可采用生长因子对抗副作用对于 失代偿期丙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗的目的是为了防止肝移植后移植肝脏再感染HC};，抗病毒治疗可以在患者被列人肝移植等待行列之后开始，日的是在肝移植时达到SVR或病毒清除在Chil d - Pugh A级肝硬化患者，其肝移植的原因是原发性肝癌，可给予抗病毒治疗;对于Child一Pugh B级肝硬化患者，如果经预测其抗病毒治疗反应良好，可在经验丰富的诊疗中心由经验丰富的医生给予抗病毒治疗，如果患者有腹水，可给予诺氟沙星预防性治疗;对于Child一Pugh C级肝硬化患者，由于发生危及生命副作用的危险性较大，不建议给予抗病毒治疗、肝移植术后丙型肝炎复发的患者在慢h}干炎确定后即可以开始标准抗病毒治疗，术后一年进展为严重的肝纤维化或门铮脉高压者提示有快速病隋进展和移植肝丢失的危险性，应立即开始抗病毒治疗仁述丙型肝炎肝硬化的国际抗病毒指南是建立在为肝移植做准备的基础之上，我国丙型肝炎防治指南更是将失代偿期丙型肝炎肝便化列为抗病毒治疗的禁忌证，建议有条件者应行肝脏移植术然而高昂的费用和稀缺的供肝极大地限制了其临床应用.使得我国的很多患者都难以对本方案进行取舍此外一也应当认识到肝脏移植术并不能治愈丙型肝炎，有HCV 皿症的患者在肝吐移植术后普遍存在丙型肝炎的复发，这些接受免疫抑制的个体复发丙型肝炎后会加速发展，最终导致移植月干日勺硬化’

3丙型肝炎肝硬化的“分级”抗病毒治疗策略

面对我国丙型肝炎肝硬化比例较高、肝移植实施困难及对标准的抗病毒治疗方案持续病毒应答率高的特点，参考国际指南，我们在国内率光探索和提出了丙型肝炎肝硬化分级标准及相应的抗病毒治疗策略(表1)，并进行了相关的临床应用和研究，取得了较好白勺疗效‘s 我们首先观察了粒细胞集落刺激因子(G IM一CSF)陪伴 PEG - IFI}T。联合利巴韦林的标准化方案与PEG - IFN二减量治疗对代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒的疗效比较，对快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR) ,S}'R、停药后复发等指标定期观察，并随访48周，同时观察肝功能复常和不良反应结果发现，GM一CSF治疗组的 ETV R率、SVR率高于PEG一IFI减量组，复发率低于PFG - IFS减量组，组问比较差异有统计学意义(P<0.05)} 因此，采用GM一CSF陪伴标准化治疗方案抗病毒治疗对丙型肝炎肝硬化患者疗效明显优于PEG一IFN。减量组，而不良反应的发生率之间差异无统计学意义。随后，作者还对丙型肝炎肝硬化患者脾切除或部分脾栓塞术后抗病毒治疗效果进行观察，将49例丙型肝炎肝硬化(基因1型)合并脾功能亢进而失去抗病毒治疗时机的患者，在行脾切除术或部分脾栓塞术、脾功能亢进改善后3个月，给予PEG一IFN。一2a联合利巴韦林治疗，疗程48周，并定期随访用药期间HCV RNA等指标及不良反应结果发现脾切除或部分脾栓塞术能有效治疗丙型肝炎肝硬化患者脾功能亢进，脾功能亢进缓解后给予PEG - IFNa - 2。联合利巴韦林抗病毒治疗后，其SVR率分别是65 }/c 及58. 62%因此，丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进的患者，在消除脾功能亢进后给予PEG一IFNa - 2。联合利巴韦林进行抗病毒治疗有较好的S}% R，能够达到延缓丙型肝炎肝硬化进展的目的.

对丙型肝炎肝硬化实施标准治疗面临的主要是疗效和安全性间题，而阻碍其实施的最大障碍是脾功能亢进。解决脾功能亢进后，可以纠正血小板中性、粒细胞减少的情况。治疗前根据患者的基线特征和对治疗的应答来制定治疗方案，减少或消除阻碍实施标准治疗的宿主因素，在严密控制副作用的情况下，采取更加主动的个体化治疗是提高丙型肝炎肝硬化治疗成功率的重要保证。根据作者提出的丙型肝炎肝硬化的分级方法，通过采取PEG一IFN。联合利巴韦林的标准抗病毒治疗方案，配合不同的处置方法以解决脾功能亢进或缓解副作用，可以有效延缓病情进展，提高患者生活质量。

目前该方案已在国内10余家大医院推广应用，使更多的丙型肝炎肝硬化患者获益，取得了良好的经济效益和社会效益。

4结语和展望

对于慢性丙型肝炎患者，阻止疾病进展的唯一有效途径是清除HCV的感染，PEG一IFN联合利巴韦林一直是丙型肝炎患者的标准治疗方案，但仍有30%一60%的丙型肝炎肝硬化患者对标准治疗有禁忌证。新研发的HCV特异性靶向治疗(specif- ically targeted antiviral therapy for HCV，STAT一C)为丙型肝炎肝硬化患者带来新的希望，其中蛋白酶抑制剂Telaprevir与Bo- ceprevir已于2011年陆续在美国上市，在中国已经进人临床试验阶段，尽管这些药物显示出了特异性的抗病毒作用及较少的副作用，但是STAT一C治疗仍不能脱离标准治疗，并且可能带来耐药的新问题，不难想象，在未来相当长的一段时间内，以 IFNr。为基础的抗病毒治疗方法仍将是慢性丙型肝炎治疗的支柱。因此，丙型肝炎肝硬化的治疗仍然要基于IFN。联合利巴韦林的标准治疗方案。作者提出的丙型肝炎肝硬化的“分级” 抗病毒治疗策略进一步细化和补充了国际指南中的丙型肝炎抗病毒治疗方案，使广大患者受益。然而，对于丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗，还有许多问题值得我们探讨:(1)脾切除和脾栓塞可以解决脾功能亢进问题，外科切除的指征是什么，两种方法该如何选择?(2)对于拟行肝脏移植术的患者，其抗病毒治疗时机与方案仍有待进一步研究;(3)新的小分子抗病毒药物的问世和临床应用，需怎样优化治疗方案?总之，如何权衡利弊选择合适的治疗方案使患者最大获益且危害最小，仍是急需解决的重要问题。

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