免疫缺陷患者伴发急性感染的误诊思维

急性感染是急诊科医师经常探讨的 “ 永恒 ” 话题之一。无论从患者年龄分布跨度、伴随基础状况, 还是感染部位的多样性和病情轻重缓急的分层情况来看,急诊科医师面对的感染患者均是多变而复杂的。对于忙碌的急诊医师来讲,如何能够及时识别病情、准确判断感染部位并推断致病原、合理处置并分流患者,这始终充满了挑战。特别是近年来发生的诸多变化使上述挑战更为严峻。主要变化包括: ①新出现的或新被认识的致病微生物,比如导致 sARS的冠状病毒、新甲型H1N1流感病毒、高致病性禽流感病毒H5N1等;②多重耐药、超级耐药及泛耐药菌株比例的增加,比如泛耐药的鲍曼不动杆菌、泛耐药肺炎克雷伯杆菌,临床几乎无药可用;③宿主构成情况的变迁,比如高龄患者、多种合并症患者、因各种原因导致的免疫缺陷患者的明显增多,使致病源微生物的推断更加困难,而且该人群患者往往病情沉重、进展迅速、治疗困难。本文试图探讨的就是上述第三种情况,着重于医生面对该患者群时的诊治思维。

1 免疫缺陷和免疫受损患者不断增加自身免疫疾病、恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、营养不良及艾滋病患者,还有为数众多的糖尿病、肝硬化、尿毒症及酗酒、吸毒、精神心理障碍患者,不能忽视的是医学和相关科学快速进步带来的新挑战; 高龄、超高龄患者,器官或干细胞移植受体,接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗者,化疗患者,长时间在 ICU接受器官功能支持的患者,需要引起医生重视的是,这样的群体构成比例逐渐增大。

2 免疫缺陷患者伴发急性感染的共同特征 ①临床表现可不典型:1潋日起病隐匿,无明显全身炎症反应综合征(sIRs)表现,很快出现休克或其病例他器官功能障碍,或以器官功能不全为感染的首发表现。我们诊治过多例免疫缺陷伴发侵袭性肺部曲霉菌感染的患者,患者可以具备或不具备熟悉的发热、典型影像学改变、血WBC升高等异常表现,但单个或多个器官功能损害的表现可以非常突出。众所周知,细菌性感染同样带来MODs,但真菌所致的特征是顽固、难治、僵持、迁延。这些器官损害的特点也是一种诊断提示,比如因为肺及心功能或心肺功能均受损表现为顽固喘憋,任凭机械通气、扩血管、利尿、强心、解痉,乃至CRRT,均不能得到 “ 应有的 ” 疗效,而且器官功能默默地走向进一步衰竭;一旦开始有效的抗真菌治疗,不仅体温下降、喘憋迅速同步缓解,器官功能重树;逐步摆脱呼吸支持,摆脱床边血滤,减掉药物,自行进食,下地行走,谈笑风生等。②感染部位难以确定,或并非常见感染部位。 ③推断致病微生物非常困难。④对抗感染治疗反应差。⑤支持及其他综合治疗很重要(比如免疫支持、营养支持及器官功能维护等)。⑥病情进展迅速。⑦通常预后差。

3 核心挑战推断致病微生物。免疫缺陷和免疫受损患者一旦发生感染,无论发生在社区还是院内,病原学的判断十分困难,如同笔者常说的一句话 “ Anything始 po$ible!” 。比如,免疫正常宿主社区获得性肺炎最常见的 “ 三姐妹(肺炎链球菌,流感嗜血杆菌和卡他莫拉球菌)及三兄弟(军团菌、支原体和衣原体)” , 比较常见的多种病毒,时有参与的金葡菌(M∞A)、肺炎克雷伯和绿脓杆菌等,较少见的不动杆菌、 MRsA、脆弱拟杆菌、结核分支杆菌,更少见的曲霉、念珠菌和肺孢子菌等真菌类微生物等,但当 “ 肺炎 ” 发生于免疫受损宿主,前述所有病原体均有可能,而且发生概率上不合 “ 常理 ” ,难分伯仲。再比如,一个成功接受器官移植的患者,系统使用抗排异药物, 移植手术后3~6个月,出现发热、咳嗽、呼吸困难, 胸部CT显示:双肺渗出呈毛玻璃样改变;血气分析呈顽固性低氧血症、肺部体征和影像表现不符(前轻后重);血清乳酸脱氢酶升高,那么肺孢子菌感染的可能性远远高于常理 “ 第一位 ” 的肺炎链球菌;而且当这样一幅临床画面呈现在眼前时,应当 “ 先治疗、后诊断 ” ,马上医嘱复方磺胺甲唑(这就是我们天天念叨的经验性抗感染治疗),稳定生命体征,支持重要器官功能。尽可能早地送痰标本、气管镜下痰或灌洗液,但绝不会因为暂时做不了气管镜或患者根本无痰而迟迟不能出手复方磺胺甲唑。其实这正是迎合了急诊医师最具备的 “ 先救命、后辨病 ” 的牢固理念。生命无价,先抓住生命、支持生命、留住生命,再细细诊断、纠偏、完善。回到病原学推断的问题,如果该患者以肺炎的表现就诊,而不具备上述 “ 临床画面 ” 的典型表现,那么从肺炎链球菌- PCP-病毒一曲霉均有可能。此时,如果能够检测 CD4计数,对于病原学分层会有帮助。若CD4)⒛0 '~/mm3,则病原学与免疫正常人群类似,比如肺炎链球菌:若CD4(⒛0'‰/mm3或者更低,要关注PCP 或曲霉等其他少见病原体。

5 积极主动的诊断态度如前所说,该人群患者合并感染,往往进展迅速、死亡率高,加之 “ 可能致病原 ” 很多,能够准确诊断、做到有的放矢就显得极为重要。除了常用检查手段外,积极寻找特殊病原体感染的证据很重要,包括更加积极的态度使用有创手段。我们常用的一句话是 “ 该出手时就出手 ” 。对于肺部感染,只要患者耐受没有其他禁忌证,就应该考虑早做纤维支气管镜检查,依据不同的病原学诊断方向送检标本。另外,权衡利弊,以更积极的态度对待组织活检等有创诊断手段,早期、反复、动态的特征性检查也很有必要。临床医生要坚持自己的临床判断,不能因为一两次 “ 应该的阳性结果 ” 不是阳性,而轻易放弃某个诊断方向。比如我们有患者开始即被怀疑到深部真菌感染的可能性,但是连续两次1,3-β -D葡聚糖 (G试验)和半乳甘露聚糖(GM试验)均是阴性,氟康唑足量使用无临床回报,即使这样仍坚持找寻证据,包括反复G试验,纤维支气管镜下灌洗液的送检,包括镜检、培养和BALF的GM试验,最终建立了曲霉菌感染的临床诊断,进而接受有效的具有针中国急救医学⒛13年4月第33卷第4期 Chh J Cnt Care MecJ,Apr,⒛ 13,Ⅴd33,No4 对性治疗。多数侵袭性曲霉感染的患者1,3-β -D 葡聚糖和半乳甘露聚糖的变化规律与患者的临床表现和治疗有效性是相匹配的,因此,对诊断建立和疗效判断很有帮助,特别是纤维支气管镜下送检的 BALF,测定半乳甘露聚糖水平更具意义,通常比血中水平更高、更敏感;对于怀疑PCP感染的病例,送痰特别是气管镜下取痰标本或灌洗液,寻找特异性包囊对于建立诊断至关重要;对于隐球菌感染的特异性检查乳胶凝集试验,敏感性和特异性均很好。对于艾滋病患者出现感染临床表现,一旦具备某些典型或不典型中枢神经系统感染征象,要尽早做腰穿,务必送检隐球菌相关检查,抗原检测、墨汁染色、真菌培养等。最后,不要忽视该患者群结核分支杆菌感染的可能性,主动求证。

6 “ 诊断性治疗 ” 很有意义,但仍要有针对性鉴于免疫缺陷患者的特殊性,尽管我们如前所述地采取了积极主动的诊断态度,但病因(病原学) 诊断不清的患者仍居多,或者不能早期得到证实 (比如等待微生物室的培养结果)。临床医生经常不得不采取尝试性治疗来帮助诊断。 “ 诊断性治疗 ” 要求:①每一阶段给出的方案尽可能具有针对性,从最具可能性的方向开始;②经过3~7d的治疗无反应,应该果断停用;③开始另外一个方向的治疗时,尽量不要再兼顾之前的方向或其他可能的方向;④一旦确定诊断,要有自信,勇敢地 “ 单打一 ” 前进,切忌 “ 拖泥带水 ” 。试设想,你如果非要不放心地给某个患者使用卡泊芬净或伏立康唑联合美罗培南联合利奈唑胺或万古霉素,外加同时口服米诺环素和复方磺胺甲唑,再加之抗病毒药物,或许还联合糖皮质激素,上述组合在现实中并非罕见之状。若干时辰后,患者感染的病情终于好转,那此时你的临床判断方向会是怎样呢?云里雾里求神明指路?

7 再谈经验性抗感染治疗想借此机会再展开一些观念,因为此环节上急诊医师较其他专科医师面临更多、更急迫的考验。对于又急又重的急诊感染患者,我们第一时间给出的几乎都是经验性治疗。要 “ 生命至上 ” ,要一举命中,又不能仅仅靠广覆盖、大包围来达到目的。 “ 联合 ” 、 “ 强有力 ” 、 “ 能想到病原体的都盖上 ” 不仅造成药物毒性叠加、花费巨大、耐药攀升,而且会严重打击患者的微生态、内环境,进而导致病情迁延、僵持, 最终仍然缓慢走向 “ 人财两空 ” 的结局。还有一点, 急诊医师如若习惯秉承 “ 全都招呼上 ” 的原则,会始终处于 “ 诊断不清 ” 的尴尬境地。因为如前所述,在实验室病原学诊断进步很有限的今天,感染性疾病的 “ 诊断性治疗 ” 仍菲常重要,我们经常需要通过治疗效果来确定或排除某个(或多个)诊断,逐步摸清方向。当然,如果总是胡子眉毛一把抓,不仅方向不清,而且医生总是不敢停下来其中的一种或多种抗菌药物,势必给患者带来更多的 “ 弊 ” ,而不是 “ 利 ” 。经验性治疗和目标性治疗并非界定清楚、对立存在的,而是你中有我、辩证制约的。

经验性治疗是针对临床医生推断的、最有可能的致病原的治疗,这种推断能力的形成是一种临床基本功的训练过程, 包括全面细致的病史采集和查体、正确及时留送合格标本;积极确立感染部位,基于感染部位推断可能的致病菌,并结合局域药敏了解其耐药现况;重视患者病情分层、细化危险因素,适当参照指南推荐,强调个体化原则。恰当选择和正确使用抗生素同等重 要,结合PK/PD特点,尤其注意安全而又足够的剂量。谈到目标性治疗,我们要强调的关键点是:化验单上的目标不一定就是 “ 目标致病原 ” ,在贸然出手抗菌药物方案前要以 “ 经验 ”(医生的内功)加以判断。

总之,免疫缺陷患者伴发急性感染是当今急诊医师和其他相关学科临床医师无法回避的一个难题。在期待更及时、更准确的诊断方法学的实质性进步的同时,临床医生只能修炼自身 “ 功夫 ” ,逐步提高推断致病原的能力,建立积极主动的诊断态度, 实施有思考、有方向、分层次的经验性抗感染治疗, 为谋求给患者带来最大利益雨不懈努力。