慢性乙型肝炎抗病毒联合治疗 :证 据 、争议 、研究方向

有效的抗病毒治疗能够极大地改善慢性乙型肝炎患者的预后[12]。然而，治疗应答率低、停药后复发率高、且部分患者出现耐药相关病毒基因突变等问题成为影响疗效的瓶颈。在现有的抗病毒单药治疗的基础上，为进一步优化治疗的应答，不同作用机制、或耐药位点不重叠的抗病毒药物进行联合治疗是一个值得探索的重要选择。这方面的研究虽已取得一些进展，积累了一定的证据，但仍然存在不少争议。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗主要分为两大类药物：干扰素和核苷(酸)类药物。可能的联合抗病毒治疗方案包括初始联合、序贯联合、序贯叠加联合等;药物组合上一是不同核苷(酸)类药物之问的联合，主要是利用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物协同治疗的不同病毒群，从而减少耐药突变株;二是核苷(酸)类药物联合干扰素，主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的病毒学和血清学应答，前者直接抑制病毒复制，后者则通过诱导抗病毒蛋白、调节宿主免疫应答而发挥作用。

核苷(酸)类药物联合干扰素治疗的研究目前较少，样本量也较小。有研究结果显示，与聚乙二醇干扰素αˉ2b单一治疗相比，拉米夫定治疗4周后加用聚乙二醇干扰素α-⒛治疗⒛周，血清HBⅤDNA不可测的比例、HBeAg转阴率更高[3]。阿德福韦酯序贯或恩替卡韦加用聚乙二醇干扰素αˉ2a的治疗在小样本研究中也显示出有前景的结果[45]。其他核苷(酸)类药物与干扰素联合治疗的研究结果不甚理想;替比夫定与干扰素的联合治疗囚严重的副作用而被停止;而替诺福韦和干扰素的联合治疗相关研究目前尚在进行中。核苷(酸)类药物联合干扰素治疗的疗效和安全性尚需要更多的证据来阐明。

对于具有高病毒载量特征的初治患者而言，抗病毒药物联合治疗可能优于单药治疗的病毒学应答率Lok等[6∶主持的一项开放、多中心研究，纳人夕9例(70%HBeAg阳性)核苷(酸)类药物初治的慢性乙型肝炎患者，随机接受恩替卡韦0,5mg或恩替卡韦05mg+替诺福韦~RO0mg治疗，主要观察终点为%周HBⅤDNA患者的比例。结果恩替卡韦和替诺福韦联合治疗组中的HBeAg阳性患者应答比例显著高于恩替卡韦单药治疗组，但这种差异只有在基线水平为HBⅤDNA≥10:Itl/llll的患者中才可观察得到(788%“Ω0%,P=0018)，而在基线水平为HBⅤDNA(10:IVllll的患者中，两组的患者比例均为S~R0%。结果表明联合治疗能为基线水平HBⅤDNA≥10:Iu/llll的HBeAg阳性患者提供增量效益。

拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗可能提高慢性乙型肝炎患者的比例。结果恩替卡韦和替诺福韦联合治疗组中的HBeAg阳性患者应答比例显著高于恩替卡韦单药治疗组，但这种差异只有在基线水平为HBⅤDNA≥10:Itl/llll的患者中才可观察得到(788%“Ω0%,P=0018)，而在基线水平为HBⅤDNA(10:IVllll的患者中，两组的患者比例均为S~R0%。结果表明联合治疗能为基线水平HBⅤDNA≥10:Iu/llll的HBeAg阳性患者提供增量效益。

拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗可能提高慢性乙型肝炎能更佳。一项单中心、前瞻性、对照研究[⒓]将中国53例拉米夫定停药6个月以上、无耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎复发患者，随机分为两组分别接受拉米夫定单药治疗和拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗12个月，联合治疗组的病毒学应答率显著高于单药治疗组(80.0%砘佗9%,P=0。006)，HBcAg血清转换率亦显著高于单药治疗组(280%vq0,P=0003)，且未发现基因耐药突变。

由于目前现有抗病毒药物疗效远不能令人满意，不能彻底清除病毒，因此有必要探索包括联合治疗在内的不同的治疗方案，以提高病毒学乃至血清学应答，减少病毒耐药突变及停药复发等问题。研究发现[1314],HBⅤ在患者体内以准种形式存在，准种中不同的变异株有不同的复制能力，新产生的或预存变异株表现出一定的选择优势，产生适应力更强并可以在肝内迅速传播的子代病毒，从而使这些耐药株在抗病毒药物的选择压力下得以逐渐积累并最终成为优势株[1s]。姚碧莲等[I6]研究发现慢性HBⅤ感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变异谱系，随着病程的延长，HBⅤ的准种越趋向于复杂，HBⅤ的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关。另外，宿主的遗传背景差异及免疫应答状态也对抗病毒治疗的应答起到重要的影响。因此，联合应用不同作用靶位点、或无交叉耐药的抗病毒药物，是目前治疗慢性HBⅤ感染的值得探索的重要策略之一，在临床实践中有一定的实用意义。

当然，目前仍然存在许多问题有待进一步研究，其中包括单用强效低耐药药物与初始联合治疗的血清学转换率、长期组织学改善等比较，联合治疗的最佳药物组合及用药方式，长期联合治疗的依从性及安全性等，这些都需要更多的临床和实验室证据。最终攻克慢性HBV感染还有待于对其发病及治疗应答不佳机制的深人了解，研发新药物、新途径、新靶点，以彻底清除病毒。

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