甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性分析

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，临床表现多样，可损害各个系统器官，具有高度异质性，因此，临床治疗方案需要根据患者具体情况制定，并在随访中根据患者的治疗反应，评估和调整治疗方案。激素是治疗SLE的基础药物，但只是抗炎药，而且长时间大剂量使用皮质激素可引起严重的不良反应，所以，必须尽快控制病情活动，减少激素用量，维持病情稳定。近年来，大量研究证实，使用激素同时应用MTX及羟氯喹，有利于控制系统性红斑狼疮的活动和减少激素的用量[1]。笔者对30例轻度到中度活动性的SLE进行MTX及激素治疗，临床疗效显著。现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料：选取2011年5月～2012年9月期间在我院门诊及住院的60例SLE患者，所有入选病例均符合美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准[2]。SLEDAI评分在治疗初为5～14分(即轻、中度活动);从未用过或近三个月内未用过免疫抑制剂。将60例SLE患者随机分为试验组及对照组，各30例，试验组，女30例，平均(38.33±14.1)岁，平均病程(4.8±1.6)个月;对照组，女30例，平均(39.9±15.3)岁，平均病程(4.9±1.4)个月。两组在年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义(P" 0.05)，具有可比性。以上两组病例均除外以下标准：①需要及时使用甲基强的松龙和/或环磷酰胺冲击治疗的狼疮危象及重度活动型系统性红斑狼疮;②合并心血管、肝、肾、脑和造血系统等严重原发性疾病者;③重叠其他风湿病者;④活动性的急性或慢性感染;⑤妊娠或哺乳期妇女者;⑥痴呆、精神障碍、严重视听功能障碍及其他不能配合测试者;⑦已知对本药组成成分过敏者。

1.2　治疗方法：试验组口服MTX片剂：每周1次顿服，第一 周10mg，第二周12.5mg，第三周以后15mg，直至出现不良反应需要减量或停药，或视SLE病情将剂量减为每周7.5mg维持;口服泼尼松片剂：根据病情需要，0.5～1.0mg/(kg·d)开始，清晨顿服，在病情控制稳定后2周开始减量，每周减5% ～10%的用量，减量速度和维持量根据病情需要而定，评价病情活动性，如病情稳定，可缓慢减量直至达到最小有效剂量或停用激素;口服羟氯喹2次/d，200mg/次。对照组口服泼尼松片剂及羟氯喹，用法与试验组相同。两组均给予补钙和护胃治疗，试验组每周口服甲氨蝶呤24h后加用口服叶酸5mg。

1.3　观察指标：①临床症状和体征：发热、关节炎、皮肤损害、口腔溃疡、光过敏和四肢血管炎消退情况;②分别于治疗前、后4周以及以后每12周监测血清抗核抗体(ANA)滴度、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、红细胞沉降率、C-反应蛋白(CRP)、补体(C3、C4)、24h尿蛋白定量、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、眼底、视野变化等实验室检查;③SLEDAI评分：试验前和试验第4周以及以后每12周检测1次;④激素的累积剂量和日剂量：试验第4周以及以后每12周登记1次;⑤疾病复发：治疗开始12周后，若SLEDAI评分增加2分，则为疾病复发;⑥不良反应：感染、胃肠道症状、体重增加、肝毒性、口腔炎、骨髓抑制、失眠、高血压、糖尿。

1.4　评价标准：有效：SLEDAI评分下降"1分。进行相关统计评定疗效的同时，病情复发情况也作为疗效判断的一部分;病情复发的评定标准为：治疗开始12周后，若SLEDAI评分增加2分，则为疾病复发。

1.5　统计学方法：采用SPSS16.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P!0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者治疗前后临床症状：治疗后两组患者临床症状均显著改善，特别是关节炎、皮肤损害、口腔溃疡、四肢血管炎、心烦、失眠试验组改善优于对照组，治疗后试验组比对照组好转率高(P<0.05)。

2.2　治疗前后两组患者间SLEDAI评分比较：与治疗前比较，治疗后两组患者的SLEDAI评分均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后两组SLEDAI评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3　两组补体C3、血沉及激素累积剂量、日剂量比较：与治疗前相比，两组患者的补体C3、血沉得到了不同程度的改善，特别是在治疗3个月后试验组补体C3 回升、血沉下降显著，差异有统计学意义(P<0.05)。激素累积剂量和日剂量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4　不良反应：疗程中试验组发生5例感染，其中上呼吸道感染3例(10.0%)，下呼吸道感染1例(3.33%)，泌尿系感染1例(3.33%)。对照组发生16例感染，其中上呼吸道感染9例(30.0%)，下呼吸道感染3例(10.0%)，泌尿系感染2例(6.67%)，皮肤感染1例(3.33%)，口腔感染1例(3.33%)，两组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组出现失眠2例，血液系统损害1例，恶心1例，口腔炎2例，轻度肝功损害2例，对照组中出现失眠3例，胃溃疡2例，体重增加2例，高血压1例，糖尿病1例，以上不良反应经对症处理后均明显减轻或消失。试验组没有出现甲氨蝶呤的严重不良反应，如药物性间质性肺炎、严重的骨髓抑制和肝损害。　　

SLE是一种高度异质性的自身免疫性疾病，目前无法得到根治，多数患者需终身用药，如不积极进行治疗，就会使致死率增高。SLE患者的死因主要是感染、肾功能衰竭、中枢神经系统病变等，其中感染主要表现为呼吸道感染，感染的原因与过量应用糖皮质激素及免疫抑制剂密切相关[3]。因此，必须尽快控制SLE患者的病情并给予最小剂量的激素维持病情稳定，所以，合理应用免疫抑制剂和减少激素用量十分重要。激素是治疗SLE的基础药物，其作用主要在于缓解急性炎性反应的症状，免疫抑制剂才是缓解病情药。因此，SLE的治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂[4]。激素治疗SLE的一个常见问题是减药困难，而长期使用较大剂量激素将带来严重不良反应，包括感染、体重增加、高血压、糖尿病、颜面虚肿、消化性溃疡、大关节坏死等，所以必须及早合理使用免疫抑制剂，使病情活动尽快得到控制，减少激素用量。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶拮抗剂，是一个疗效高、起效快、耐受性好的抗风湿药，且具有不良反应小，用药方便，价格便宜等优点，广泛应用于类风湿关节炎的治疗，已成为目前治疗类风湿关节炎最有效和安全的药物，并且具有明显的“激素助减剂”作用[1]。MTX对各种需要使用糖皮质激素的自身免疫性炎性反应病变均有疗效，有助于减少糖皮质激素的用量[5]。有文献报道，每周15～20mg的MTX治疗可有效地控制SLE的皮损、浆膜炎、发热及关节炎，其不良反应也轻微，并有助于减少激素用量[6]。有多项研究也肯定了MTX的疗效[7-8]。轻中度SLE如暂时未累及内脏，或内脏受累较轻，MTX或硫唑嘌呤(AZA)可能更合适[9]。羟氯喹是抗疟药，通常用于治疗与狼疮相关的皮疹、黏膜脉滴注溃疡、脱发、关节疼痛和关节炎、浆膜炎等[10-11]。视网膜病变是氯喹及羟氯喹主要的不良反应，有的患者还偶尔会出现心律失常，本研究中并无患者出现明显的眼部症状，亦无心脏方面的不良反应发生，显示出良好的耐受性。　　

本研究选用甲氨蝶呤加激素和羟氯喹的方案治疗轻、中度活动期SLE，以期增强治疗效果，减少激素用量及不良反应的发生。结果显示，试验组加用MTX治疗后，病情较快得到了有效控制，特别是对补体C3 升高明显，还能在短期内降低血沉，激素减量快，且在病情稳定的情况下，较快地将激素每天剂量控制在10mg以下，有些甚至可隔日给药5mg或停用激素，激素累积剂量较对照组明显少。对照组需长期使用泼尼松15～20mg/d左右，甚至20mg以上才能维持病情长期稳定，激素减量过程中较难减量，易感染。对照组发生16例(53.33%)感染，其中呼吸道感染12例，占感染病例(75%)，考虑与长期使用较大剂量的激素有关。在观察病情过程中没有发现试验组有严重的不良反应(如药物性间质性肺炎，严重的骨髓抑制和肝损害)，显示甲氨蝶呤有良好的安全性。　　

综上所述，加用MTX治疗SLE有效，可减少激素用量，起到“激素助减剂”的作用，安全性良好，且联合治疗能更好地控制疾病，减少复发，防止及延缓重要脏器损害，为SLE患者治疗提供一个有效、安全的治疗方案。

4　参考文献

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[收稿日期：2013-12-09　编校：陈伟/郑英善]