慢性肾功能衰竭与慢性炎症反应的关系

　　作者：刘丽萍 王彩丽 　包头医学院第一附属医院肾内科，内蒙古 包头014010

　　摘 要 目的：深入研究慢性炎症反应与慢性肾功能衰竭的关系。方法：将2001年6月至2004年6月在我院住院的慢性肾功能衰竭(CRF)患者126例分为4组，检测其血肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)。CRP、IL-10 采用ELISA法测定，IL-6采用放射免疫法测定。结果：CRF患者各期的CRP、IL-6、IL-10水平均增高，与对照组比较，差异均有非常显著性( P<0.01); CRF患者CRP、IL-6、IL-10与血肌酐呈正的直线相关关系，与肌酐清除率呈负的直线相关关系; 急性时相蛋白CRP、炎性介质IL-6与抗炎介质IL-10均有相关性 。结论：CRF患者急性时相蛋白CRP、致炎性介质IL-6及抗炎性介质IL-10水平增高且随着肾功能损害程度的加重，急性时相蛋白CRP、致炎性介质IL-6及抗炎性介质IL-10水平进一步增高;急性时相蛋白CRP、致炎性介质IL-6与抗炎性介质IL-10有一定的相关性。

　　关键词 慢性肾功能衰竭;慢性炎症反应;C反应蛋白;白细胞介素-6;白细胞介素-10

　　中图分类号 R692.5

　　The Chronic Inflammatory Status in Patients with Chronic Renal Failure

　　LIU Liping，WANG CaiLi

　　(Kidney Medicine Department，Baotou Medical College，Baotou 014010，China)

　　Abstract Objective：To study the relationship between the status of chronic inflammation and deterioration of renal function in patients with chronic renal failure Methods： Serum CRP.(with ELISA)，IL-10(with ELISA)，IL-6(with RIA)，and creatinine(with bio-chemistry)levers were determineed in 126 patients with CRF of various stages who had been under the treatment in our hospital from June 2001 to June 2004.Results：In all these patients，the serum CRP，IL-6，IL-10 levers were significantly higher than those in the controls (P<0.01). CRP，IL-6，IL-10 levers were linearly positively correlated with the creatinine levels，linearly negatively correlated with the creatinine clearance rate.Both the acute phase protein CRP and inflamatory cytokines IL-6 levels， were correlated with anti-inflamatory cytokines IL-10 level . Conclusion：The serum CRP，IL-6，IL-10 levers increased in these patients with CRF，and gradually further increased along with the progression of CRF. The acute phase protein CRP， inflamatory cytokines IL-6 were to certain extent correlated with anti-inflamatory cytokines IL-10.

　　Key words Chronic renal failure;Chronic inflammative reaction;C-reactive protein; Interleukin-6 ;Interleukin-10

　　慢性肾功能衰竭(CRF)是各种原发、继发性肾脏病的共同转归，影响CRF 进展的因素很多，在CRF的发生发展中起一定的作用。近年人们发现急性时相蛋白CRP、促炎性细胞因子IL-6与抗炎性细胞因子IL-10的异常释放均与慢性肾衰的炎症反应休戚相关。该文旨在探讨CRF与慢性炎症反应的关系，CRF各时期急性时相蛋白CRP、致炎症因子IL-6 及抗炎症因子IL-10的变化以及CRP、致炎症因子IL-6与抗炎症因子IL-10的相关性。

　　1 对象与方法

　　1.1 观察对象

　　选择2001年6月至2004年6月在我院住院的CRF患者126例(CRF的诊断标准及分期按1992年6月在安徽太平举办原发性肾小球疾病分型、治疗及疗效标准判定专题座谈会上修订的诊断标准执行[1])，男73例，女53例，年龄18～76岁，平均43.3岁，分为4组。A组:慢性肾功能不全、肾功能代偿期，共31例，男18例，女13例，年龄18～60岁，平均5420岁;其中原发病慢性肾小球肾炎14例，IgA肾病8例，肾病综合征6例，慢性肾盂肾炎2例，成人多囊肾1例。B组:慢性肾功能不全、肾功能失代偿期，共29例，男16例，女13例，年龄16～64岁，平均48.72岁;其中原发病慢性肾小球肾炎13例，IgA肾病4例，肾病综合征8例，慢性肾盂肾炎3例，成人多囊肾1例。C组:慢性肾功能不全、肾功能衰竭期，共32例，男20例，女12例，年龄14～72岁，平均52.91岁;其中原发病慢性肾小球肾炎16例，IgA肾病7例，肾病综合征5例，慢性肾盂肾炎2例，成人多囊肾2例。D组:慢性肾功能不全、尿毒症期，共34例，男19例，女15例，年龄17～76岁，平均55.26岁;其中原发病慢性肾小球肾炎17例，IgA肾病6例，肾病综合征7例，慢性肾盂肾炎3例，成人多囊肾1例。另选20例体检合格的献血者作为正常对照组(E组)。观察对象在研究期间均排除感染、免疫性疾病(系统性红斑狼疮、血管炎等)、糖尿病肾病和使用激素及免疫抑制剂，近2个月内未输过血。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 标本收集、分离和保存

　　健康对照组及观察组均晨起空腹，每人静脉取外周血2ml，静置30分钟3 000转/分 离心5分钟，分别取血清，-40℃保存。

　　1.2.2 观察指标

　　血肌酐(Scr)，肌酐清除率(Ccr)，C反应蛋白(CRP)，白细胞介素-6(IL-6)，白细胞介素-10(IL-10)。

　　1.2.3 试剂及方法

　　肌酐的测定用碱性苦味酸法，采用上海精密科学仪器有限公司产721分光光度仪。CRP、IL-10测定采用ELISA法，CRP试剂盒由北京华夏科海医用检验试剂开发研制有限责任公司提供，IL-10试剂盒为DRLab.California U.S.A公司生产。IL-6的测定采用放射免疫分析，试剂盒由北京东雅生物技术研究所生产。

　　1.2.4 统计学方法

　　采用SPSS10.0及PEMS3.1 for Windows软件处理。结果数据以均数±标准差(x±s)表示，配对资料用相应的配对资料t检验，组间比较用方差分析(两两之间比较方法LSD法)，分析变量间的关系用单因素相关分析(Pearson相关分析)及Kendell’s tall-b秩相关分析。

　　2 结果

　　21 各期CRF患者的血肌酐、肌酐清除率见表1。

　　表1 各期CRF患者的血肌酐、肌酐清除率()

　　22 CRF患者的炎症反应状态见表2。

　　表2 CRF炎症介质的变化

　　23 CRF患者肾功能程度与急性时相蛋白及炎症因子的关系见表3。

　　表3 CRF患者肾功能损害与炎症因子相关系数

　　本组资料经单因素相关分析显示，CRP、IL-6、IL-10与血肌酐呈正的直线相关关系，与肌酐清除率呈负的直线相关关系。经Ktndall’s tall-b秩相关分析，CRF分期与CRP、IL-6、IL-10均有相关性，rs秩相关系数分别为0.667、0.810、0.419，即随着肾功能损害程度的加重，CRF、IL-6、IL-10值升高。急性时相蛋白CRP、炎性介质IL-6与抗炎介质IL-10有相性，相关系数分别为0.463、0.402。

　　3 讨论

　　炎症因子是一类分子量在10 000-45 000的多肽，可通过自分泌、旁分泌途径发挥免疫调节、抗感染、抗肿瘤等多种生物效应。感染、炎症、创伤等多种因素亦可导致炎症因子产生，近年研究发现，终末期肾病患者循环中某些炎症因子和急性时相蛋白的水平升高，提示这类病人存在慢性炎症反应[2]。

　　3.1 CRF患者的炎症反应状态

　　健康人外周血单核细胞(PBMC)中无细胞因子的基因表达，不产生炎症因子[3]，但肾功能衰竭时机体内毒性物质的堆积可导致PBMC激活，肾脏清除细胞因子能力降低，使血浆细胞因子水平升高[3,4 ] ;另外，Nisbeth[5]等研究表明，尿毒症未透析患者由于肝脏网状内皮系统功能障碍，清除内毒素能力下降，血中已有一定量的内毒素，这均提示尿毒症未透析状态可以导致PBMC激活并诱导细胞因子基因转录，产生炎症因子增加;尿毒症状态与已改变的免疫反应有关，在终末期肾脏病患者中有多种因子，它们能刺激单核/巨噬细胞诱导胞浆释放[6]。若干研究证实炎症、胞浆分裂在尿毒症患者透析之前已增加[7-9]，这就提示尿毒症本身可以引起伴有急性时相反应的炎症状态[10]。

　　本文结果表明CRF患者血清CRP、IL-6、IL-10含量明显高于健康对照组，与文献[10-16]报道一致。考虑与以下因素有关，CRP增高：CRP是人体重要的急性时相蛋白，主要由肝细胞合成、分泌，其血浆浓度在急性炎症的早期可急剧升高十余倍至上百倍，并且慢性炎症时也明显上升，是判断炎症反应敏感的指标[17]。IL-6增高：(1)肾脏局部产生IL-6增加，肾脏疾病时增高的免疫、炎症反应释放IL-6增加，系膜细胞在炎症等刺激下释放IL-6及损伤的肾小管上皮分泌IL-6增加[18];(2)循环系统产生IL-6增加，CRF时尿毒症相关因子及细菌脂多糖等使PBMC处于激活状态[7]，导致IL-6分泌增加;(3)CRF时患者肾脏固有细胞如系膜细胞等在炎症等因素刺激下IL-6受体表达增加[19]，使其效应增加，增高的IL-6具有增强机体免疫炎症反应，免疫炎症反应产生的免疫复合物直接使肾小球通透性增加，同时免疫复合物激活补体，产生C3a、C5a等可吸引炎症细胞，释放炎症因子、蛋白溶解酶、活性氧，导致肾组织损害，IL-6可促进系膜细胞收缩增殖，基质增生，促进肾小球硬化;(4)IL-6可刺激纤维母细胞增生，产生胶原纤维，导致肾脏局部纤维化。IL-10增高：当机体受到某种因素作用及发生某些疾病时，IL-10的分泌明显增强。增高的IL-10具有(1)它能抑制脂多糖诱导的单核/巨噬细胞产生多种炎症介质，如IL-1、IL-6、IL-8等[20,21];(2)IL-10在肾脏疾病中的作用是对肾小球系膜细胞的多种炎症反应有抑制作用，从而使肾功能得到改善[22,23]。

　　3.2 随着肾功能损害的加重，炎症因子水平增加本组资料经单因素相关分析显示，CRP、IL-6、IL-10与血肌酐呈正的直线相关关系，与肌酐清除率呈负的直线相关关系，经Ktndall’s tall-b秩相关分析显示，CRF分期与CRP、IL-6、IL-10均有相关性，即随着CRF肾功能损害程度的加重，CRF、IL-6、IL-10值升高。提示病人血浆炎症因子浓度的升高与代谢产物未能充分清除有关，亦反映增高的CRP、IL-6对肾脏具有损害作用，CRP、IL-6作为肾脏损伤因素之一，在一定程度上可作为判断病人病情、预测预后的指标，与文献[7,24,25]报道一致。

　　3.3 致炎症因子与抗炎症因子间的关系 本研究将抗炎症因子IL-10与急性时相蛋白CRP、致炎症因子IL-6做相关分析，提示均有显著相关性，提示在CRF时急性时相蛋白、炎症因子、抗炎症因子共同发挥作用，决定CRF的预后，在现有的国内、外文献中，尚未见这方面的报道。

　　C反应蛋白作为炎症反应的产物，可以用于评价炎症反应的程度，同时又是炎症反应作用于机体的重要环节，C反应蛋白是尿毒症的炎症反应标记性物质[26,27];IL-6 升高可刺激系膜细胞的肥大、增殖，最终导致肾小球硬化的肾脏病理变化，对机体不利，IL-10是免疫系统的一个重要调节因子，是炎症因子中唯一具有免疫下调作用的炎症因子，主要由Th2细胞产生，具有免疫抑制和抗免疫作用，通过巨噬细胞抑制部分炎症因子的产生和释放;在T细胞激活期间抑制巨噬细胞的辅助功能，IL-10增高对CRF患者肾功能改善有积极意义，抗炎症因子与致炎症因子相互作用的结果可能决定了肾小球肾炎的转归与预后。

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