慢性肝炎患者重组人干扰素治疗后诱发1型糖尿病并酮症二例

例1 患者男,45岁。口干、多饮、多尿7个月,发病来体重下降约20吒,于2010年10月人院。患者既往患慢性丙型肝炎4年,2009年4月至2010年4月应用聚乙二醇干扰素2a(PEGIFN¨2a)注射液180帽肌内注射,每周1次,联合口服利巴韦林⒇0mg/d,至发病时IFN治疗已11个月,无糖尿病家族史。人院前6个月在当地测空腹血糖150mmol/L,尿酮体3+,即停用IFN,应用胰岛素治疗,因"L糖控制欠佳人住我院。人院体检:体温366℃,脉搏80次/llaln,呼吸20次/lllln,lnL压118/64mm Hg(1mm Hg=0133kPa)。BMI20叨kg/.神志清,精神差,全身皮肤无黄染,甲状腺无肿大,心、肺、腹部未见异常,四肢肌力、肌张力正常。实验室检查:血糖125mmol/L,尿糖4+,尿酮体±,糖化血红蛋白(HbA1c)116%,口服葡萄糖耐量试验(oGTT)结果:空腹104mmol/l,,30mh155mmoL,60min 236 mmol/L,120 min I91 mmol/L,180 min 150mmoL;C肽曲线低平(空腹(001ug/L;sO min oug/L;60mll1003ug/L;120min001ug/L;180min(001ug/L,参考值078~1⒆ug/L);谷氨酰脱羟酶抗体(GADAb)阳性,胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)均为阴性,20h尿微量白蛋白ll07mg;神经肌电图示:双下肢胫神经周围运动传导速度减慢,右腓肠神经末梢感觉神经传导速度减慢;甲状腺功能正常,诊断为1型糖尿病并酮症、肾病Ⅲ期、周围神经病变。给予胰岛素泵(门冬胰岛素注射液,商品名诺和锐)应用,出院时应用诺和锐“U,血糖稳定。20ll年6月复查显示HCⅤ复制,冉次应用PEIFN2a注射液180ug肌内注射,每周1次,联合口服利巴韦林200mg/d,血糖未出现明显波动,2012年2月人院查甲状腺功能正常,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)1817IU/llll(参考值0~"II/llll),甲状腺球蛋自抗体(飞Ab)1063 Itl/llll(参考值0~115IU/llll),抗核抗体(ANA)±,HbA1c 88%,⒉h尿微量白蛋白17⑽mg,HCⅤRNA低于最低检测限,仍应用胰岛素泵治疗,总量为诺和锐锶U。

例2 患者男,27岁。视物模糊1个月,多饮、多尿1O d,1个月内体重下降约5kg,于2011年8月人院。患者既往患慢性乙型肝炎1年,应用重组人干扰素(IFNα2b)注射液500万单位,肌内注射,隔日1次,至发病时IFN治疗已12个月,无糖尿病家族史。人院后体检:体温37.2℃,脉搏γ次/lllln,呼吸16次/naln,血压122/82mm Hg。BM.kg/。神志清楚,全身皮肤无黄染,甲状腺无肿大,心、肺、腹未见异常,四肢肌力、肌张力正常。实验室检查:血糖刀mmoL/L,尿糖4+,尿酮体2+,HbA1c98%,pH736,OGm结果:空腹50mmol/L,3O min90mmoyL,∞min145 mmoL/L,120 min 182 mmoL/I,,180 min 15 1 mmol/L;C肽曲线低平(空腹020ug/L,30min015ug/L,60min 017ug/L,120min031 ug/L,180min(0.35 ug/T·,GADAb、EA、IA A均为阴性,游离T34pmol/L(参考值38~70pmoL/L),游离T41453pmo'L(参考值79~184pmoL/L),促甲状腺素(吓H)001mIu/L(参考值034~5 6mIU/L),TPOAb 1169 IU/mI,TGAb 3662 IVllll,甲状腺刺激抗体(Ab)34IU/llll,根据其C肽降低,考虑内源性胰岛素分泌减少,诊断为1型糖尿病并酮症,给予赖脯胰岛素I4U、13U、15U餐前皮下注射,甘精胰岛素14U睡前皮下注射,血糖稳定。出院1个月后复查甲状腺功能正常,7个月后随访患者仍应用胰岛素治疗。

讨论

IFNα是由白细胞产生的一种蛋白质冈子,具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖以及免疫调节作用。近年来广泛应用于病毒感染(如乙型肝炎和丙型肝炎)的治疗。但其治疗过程中有可能引起免疫功能紊乱,产生器官特异性或非特异眭自身抗体,女口ANA、TPOAb、TgAb、ICA、GADAb等。还可诱导自身免疫病的发生,据文献报道,IFNα治疗诱发自身免疫病的总发生率为1%~3%。最常见的是自身免疫性甲状腺病(占10%~15%),此外还有1型糖尿病、免疫介导的血小板减少症、溶血性贫血、银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化等。其中1型糖尿病的发生率为。等首次报道了慢性丙型肝炎患者使用IFN汗2b治疗6个月后发生1型糖尿病,认为IFN可导致胰岛β细胞的自身免疫性损伤。已有的观察认为,IFNα的多种亚型及其制剂(IFNαlll、IFNα2b、IFNα-2a)可诱发1型糖尿病。本组2例分别因慢性丙型肝炎及慢性乙型肝炎使用PE⒍IFNα-2a及IFN2b治疗期间发生1型糖尿病。

目前认为IFNα对胰岛β细胞的损伤与其介导的自身免疫有密切关系,主要体现在以下几个方面:第一,IFNα可以通过激活寡腺苷酸合成酶-核糖核酸酶I.途径和蛋白激酶R途径诱导胰岛β细胞凋亡[5];第二,IFNα能够刺激生长激素、胰升糖素等升糖激素的分泌,导致机体糖耐量异常[6];第三,IFNα的产物对胰岛β细胞具有直接细胞毒作用;此外,IFNα还能促进Th1型免疫反应,通过激活CDT淋巴细胞分泌lL9、IFNγ及TNF[5],从而诱导自身免疫病的发生。

本组2例患者均无糖尿病家族史,发病时均有明显的干、多饮、多尿,体重下降,lll糖明显升高,尿酮体阳性,C肽水平明显偏低,例I GADAb阳性,I年半后杳TPOAb阳性,ANA±,例2GADAb、ICA、IAA均为阴性,TPOAb阳性,且伴有亚临床甲状腺功能亢进(甲亢),考虑同时合并桥本甲亢,2例患者分别于应用IFN1l个月、12个月时发病,故推测为IFN所诱发的自身免疫病,且出现酮症及永久依赖胰岛素治疗,表明机体严重的代谢紊乱,归于快速进展的Th1介导的致病过程。

少量文献报道甲状腺和胰腺自身免疫标记共同存在,Bo等[7]报道了自身免疫性甲亢和1型糖尿病共存的病例,№dta等[3]也曾报道1型糖尿病和桥本甲亢共存、同时GADAb和TPOAb阳性的病例;本组例1存在GADAb阳性,TPOAb阳性,ANA±,例2也存在1型糖尿病和桥本甲亢共存,但GADAb阴性,TPOAb阳性。表明IFNα对有遗传倾向个体的免疫系统有强有力的触发机制。

根据此2例患者的治疗经验,我们认为在应用IFNα治疗病毒感染之前,应对患者的家族史进行调查,有无自身免疫病,并对相关抗体进行筛查,仔细权衡IFNα可能给患者带来的益处及存在的风险,在治疗过程中严密观察,定期检测血糖及甲状腺功能,例1在出现糖尿病后再次应FH十扰素并未引起血糖大的波动。

参考文献

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