|曼性肝炎患者重组人干扰素治疗后诱发1型糖尿病并酮症二

例1患者男，45岁。口干、多饮、多尿7个月，发病来体重下降约20 kg，于2010年10月入院。患者既往患慢性丙型肝炎4年，2009年4月至2010年4月应用聚乙二醇干扰素01.2a(PEG.IFNc￡-2a)注射液180¨g肌内注射，每周1 次，联合口服利巴韦林900 mg/d，至发病时IFN治疗已11个月，无糖尿病家族史。人院前6个月在当地测空腹血糖 15.0 mmol/L，尿酮体3+，即停用IFN，应用胰岛素治疗，因血糖控制欠佳人住我院。入院体检：体温36.6℃，脉搏80 次/min，呼吸20次/min，血压118/64 mm Hg(1 inn Hg= 0.133 kPa)。BMI 20.97 ks/n12。神志清，精神差，全身皮肤无黄染，甲状腺无肿大，心、肺、腹部未见异常，四肢肌力、肌张力正常。实验室检查：血糖12.5 mmol/L，尿糖4+，尿酮体±，糖化血红蛋白(HbAle)11.6%，口服葡萄糖耐量试验 (OGTY)结果：空腹10.4 mmol/L，30 min 15.5 mmol/L， 60 rain 23.6 mmol/L，120 min 19.1 mmol/L，180 min 15.0 mmol/L;C肽曲线低平(空腹<0.01斗∥L;30 min 0.02 斗∥L;60 rain 0.03阻∥L;120 min 0.01斗∥L;180 min<0.01 斗∥L，参考值0.78～1.89¨g/L);谷氨酰脱羟酶抗体 (GADAb)阳性，胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体 (IAA)均为阴性，24 h尿微量白蛋白110.7 mg;神经肌电图示：双下肢胫神经周围运动传导速度减慢，右腓肠神经末梢感觉神经传导速度减慢;甲状腺功能正常，诊断为1型糖尿病并酮症、肾病Ⅲ期、周围神经病变。给予胰岛素泵(门冬胰岛素注射液，商品名诺和锐)应用，出院时应用诺和锐63 U，血糖稳定。2011年6月复查显示HCV复制，再次应用PEG— IFNoc一2a注射液180 txg肌内注射，每周1次，联合口服利巴韦林900 ms/d，血糖未出现明显波动，2012年2月入院查甲状腺功能正常，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)181.7 IU/ ml(参考值0—34 IU/m1)，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)106.3 IU/ml(参考值0～115 IU/m1)，抗核抗体(ANA)±，HbAle 8.8%，24 h尿微量白蛋白1780 mg，HCV RNA低于最低检测限，仍应用胰岛素泵治疗，总量为诺和锐48 U。

例2 患者男，27岁。视物模糊1个月，多饮、多尿 10 d，1个月内体重下降约5 kg，于2011年8月人院。患者既往患慢性乙型肝炎1年，应用重组人干扰素(IFNct一2b)注射液500万单位，肌内注射，隔日1次，至发病时IFN治疗已 12个月，无糖尿病家族史。人院后体检：体温37.2℃，脉搏 74次/min，呼吸16 7次-./min，血压122/82 mm Hg。BMI 22.40 ks/m2。神志清楚，全身皮肤无黄染，甲状腺无肿大，心、肺、腹未见异常，四肢肌力、肌张力正常。实验室检查：血糖27 mmol/L，尿糖4+，尿酮体2+，HbAlC 9.8%，pH 7.36，OGTF 结果：空腹5.0 mmoL/L，30 min 9.0 mmoL/L，60 rain 14.5 mmoL/L，120 min 18.2 mmoL/L，180 rain 15.1 mmol/L; c肽曲线低平(空腹0.24斗∥L，30 rain 0.15斗∥L，60 rain 0.17斗g/L，120 min 0.31斗∥I。，180 rain<0.35¨∥L， GADAb、ICA、IAA均为阴性，游离L 4.60 pmol/L(参考值 3.8～7.0 pmoUL)，游离T4 14.53 pmoL/L(参考值7.9～ 18.4 pmoUL)，促甲状腺素(TSH)0.01 mIU/L(参考值 0.34～5.6 mIU/L)，TPOAb 116.9 IU/ml，TGAb 36.62 IU/ml，甲状腺刺激抗体(TSAb)3.4 IU/ml，根据其C肽降低，考虑内源性胰岛素分泌减少，诊断为l型糖尿病并酮症，给予赖脯胰岛素14 u、13 u、15 u餐前皮下注射，甘精胰岛素14 U睡前皮下注射，血糖稳定。出院1个月后复查甲状腺功能正常，7个月后随访患者仍应用胰岛素治疗。

讨论IFNot是由白细胞产生的一种蛋白质因子，具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖以及免疫调节作用。近年来广泛应用于病毒感染(如乙型肝炎和丙型肝炎)的治疗¨。但其治疗过程中有可能引起免疫功能紊乱，产生器官特异性或非特异性自身抗体。2『，如ANA、TPOAb、TgAb、ICA、GADAb等。还可诱导自身免疫病的发生，据文献报道，IFNcc治疗诱发自身免疫病的总发生率为1%～3%。最常见的是自身免疫性甲状腺病(占10%～15%)，此外还有1型糖尿病、免疫介导的血小板减少症、溶血性贫血、银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化等。其中l型糖尿病的发生率为0.08%一0.70%。⋯。1992年Fabfis等。。首次报道了慢性丙型肝炎患者使用IFN0I-2b治疗6个月后发生1型糖尿病，认为IFN可导致胰岛B细胞的自身免疫性损伤。已有的观察认为，IFNct的多种亚型及其制剂(IFNo￡.nl、IFNa一2b、 IFNct-2a)可诱发1型糖尿病。

本组2例分别冈慢性丙型肝炎及慢性乙型肝炎使用PEG—IFNa-2a及IFNa一2b治疗期间发生1型糖尿病。目前认为IFNct对胰岛B细胞的损伤与其介导的自身免疫有密切关系，主要体现在以下几个方面：第一，IFNa可以通过激活寡腺苷酸合成酶一核糖核酸酶L途径和蛋白激酶 R途径诱导胰岛B细胞凋亡。5;第二，IFNct能够刺激生长激素、胰升糖素等升糖激素的分泌，导致机体糖耐量异常{6l;第三，IFNct的产物对胰岛B细胞具有直接细胞毒作用;此外， IFNct还能促进Thl型免疫反应，通过激活CD$T淋巴细胞分泌IL-2、IFN',/及TNF”。，从而诱导自身免疫病的发生。本组2例患者均无糖尿病家族史，发病时均有明显的口干、多饮、多尿，体重下降，血糖明显升高，尿酮体阳性，C肽 ·231· 水平明显偏低，例1 GADAb阳性，1年半后查TPOAb阳性， ANA±，例2 GADAb、ICA、IAA均为阴性，TPOAb阳性，且伴有亚临床甲状腺功能亢进(甲亢)，考虑同时合并桥本甲亢， 2例患者分别于应用IFN 11个月、12个月时发病，故推测为 IFN所诱发的自身免疫病，且出现酮症及永久依赖胰岛素治疗，表明机体严重的代谢紊乱，归阕于快速进展的Thl介导的致病过程。

少量文献报道甲状腺和胰腺自身免疫标记共同存在， Bosi等’7。报道了自身免疫性甲亢和1型糖尿病共存的病例， Souhati等∞o也曾报道1型糖尿病和桥本甲亢共存、同时 GADAb和TPOAb阳性的病例;本组例1存在GADAb阳性， TPOAb阳性，ANA±，例2也存在l型糖尿病和桥本甲亢共存，但GADAb阴性，TPOAb阳性。表明IFNa对有遗传倾向个体的免疫系统有强有力的触发机制。

根据此2例患者的治疗经验，我们认为在应用IFNct治疗病毒感染之前，应对患者的家族史进行调查，有无自身免疫病，并对相关抗体进行筛查，仔细权衡IFNa可能给患者带来的益处及存在的风险，在治疗过程中严密观察，定期检测血糖及甲状腺功能，例l在出现糖尿病后再次应用干扰素并未引起血糖大的波动。

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(收稿日期：2012旬9-05)