Alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展

阿尔茨海默痫(Alzheimer disease，AD)是一种以慢性进行性记忆、认知等智能障碍为主要临床表现、与增龄相关的中枢神经系统(CNS)退行性疾病;其典型的病理变化是脑内 出现大量的老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失等;在老年人群中患病率、致残率以及致死率都很高，随着人口老龄化进程的加快，AD发病率呈明显的上升趋 势;晚期患者多有严重的认知功能障碍和精神神经症状，日常生活能力严重下降，给家庭和社会带来了很大的负担，引起了社会的广泛关注。大量的实验研究证实，脑内胰岛素除调节新陈代谢、影响摄食、促进神经组织细胞生长发育、参与神经递质的释放调节外，还在学习和记忆等高级智能活 动中发挥重要作用;已报道胰岛素及其受体在CNS内广泛存在,胰岛素参与调节tan蛋白磷酸化和β-淀粉样蛋白(Aβ)的代谢，胰岛索抵抗与AD有关联等 [1-2]。胰岛素在AD发病中的作用及其机制的研究吸引了越来越多的学者的参与，并取得了导了许多成就,相关研究可能有助于寻找治疗AD的新思路。1 阿尔茨海默病流行病学特征流行病学研究表明， 65岁以上的老年人中AD患病率为2%-5% ，以后每隔5年上升1倍.至85岁以上患病率高达47%[3]，AD病死率也随年龄增加而逐步增高[4]。美国于1991～1996年对1262名老年人 群调查显示1/3的痴呆与DM有关[5]，前瞻性研究[6]也证实，老年2型DM患者认知功能测试的得分低于非DM者，并且在2～6年的随访过程中发现其 认知功能的危险增加，DM可通过多种途径影响脑部血液供应和(或)脑功能。加州研究人员对22852名2型DM患者进行长达8年的追踪调查发现，对DM患 者来说，血糖越高，发生痴呆的风险越大，血糖高意味着DM严重。Ott[7]的流行病学调查结果是DM病人患AD的危险性是非DM病人的2倍，且用胰岛素 治疗的病人处于患痴呆的高危险中。Watson等[8]研究发现，给健康老年人输入胰岛素，可使脑脊液中胰岛素含量增高，同时增加脑脊液中Aβ42含量。 具有IR的慢性高胰岛素血症患者以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高[9]。研究证实相对于非痴呆老 年人群，1型糖尿病人群中痴呆的发病率显著增加，尽管糖尿病主要导致血管性痴呆，但是AD的发病率也显著增加，特别对使用胰岛素的患者。胰岛素抵抗与AD 之间关系流行病学调查结果不一致，可能与血管性痴呆没有完全从AD中排除有关。2 糖代谢紊乱与AD越来越多的证据显示2型糖尿病是AD发生的危险因素，糖尿病患者认知功能异常或AD的发病率较对照人群高2～3倍[10]。糖代谢紊乱引起AD 的机制可能与脑组织结构和功能的改变有关，高血糖一方面通过多元醇和氨基己糖途径影响细胞内第二信使的功能，使氧自由基的生成和清除失衡。另一方面使一些 具有重要结构和功能的蛋白发生糖化[11]：Tau蛋白异常磷酸化与AD的发生亦有密切关系，N一乙酰葡萄糖胺(N- acetylglucosamine，GlcNAc)糖基化亦参与Tau蛋白磷酸化/去磷酸化的调节，GlcNAc可修饰多种微管相关蛋白，并在Tau蛋 白的多个位点上与磷酸化相互竞争，对磷酸化具有反向作用，脑内糖代谢紊乱可通过降低GlcNAc含量使Tau蛋白磷酸化水平增高，从而促使AD的发生 [12]。当然也有资料表明在2型糖尿病患者中认知功能损伤的程度并不一定与高血糖的程度完全一致，而且在糖耐量异常或糖尿病早期往往没有持续、严重高血 糖状态时已出现认知功能的损害[13]。3 胰岛素与ADAD是一种复杂的神经退变性疾病，尤其在海马、下丘脑和嗅球等胰岛素受体密集的区域出现神经元的典型退行性变。已有报道AD患者与同龄非痴呆个 体相比，其空腹血浆胰岛素水平增高，脑脊液胰岛素水平下降，脑脊液/血浆胰岛素比率下降[14]。而且AD病人的海马胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体 的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调[15]。胰岛素在新陈代谢和清除Aβ方面有直接和间接作用。胰岛素能通过胰岛素降解酶 (IDE)抑制分解。IDE是降解的一种主要蛋白酶 [16-17]。胰岛素能直接增加分泌，通过刺激神经元细胞内运输降低细胞内Aβ水平 。因此胰岛素缺乏使有神经毒性的Aβ大量增加，从而促进sP形成和神经元退变[18]。而且，Aβ是胰岛素直接结合和作用的竞争抑制剂。推测AD病人胰岛 素水平升高与胰岛素抵抗有关，胰岛素浓度的增加可减少Aβ竞争性抑制的作用，同时减少胰岛素抵抗，血清胰岛素水平升高,可能是由于Aβ竞争性抑制胰岛素结 合产生的胰岛素作用受损[19]。因此，胰岛素可能在清除脑淀粉样变性方面起决定性作用。在AD病人中，tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白，功能是促进微管的组装并维持其稳定。tau蛋白的磷酸化受蛋白激酶和蛋白磷酸酶的调 节，其中GSK-3β、周期蛋白依赖性蛋白激酶-5(cdk-5)、MAPK都能促使tau蛋白磷酸化。正常生理状态下，胰岛素通过PI3K- PKB/Akt途径抑制GSK-3β功能，降低tau蛋白的磷酸化[20]。IR或胰岛素缺乏时，GSK-3β活性升高，tau蛋白磷酸化增强。Aβ沉积 和氧化应激均可使钙稳态失调，大量内流的钙离子过度激活钙离子依赖性蛋白激酶(如PKC等)及钙调蛋白激酶(如钙/钙调素依赖性蛋白激酶)，促进tau蛋 白的异常磷酸化。此外，Aβ沉积还可激活cdk-5而增加tau蛋白的多个丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化[21]。异常磷酸化的tau蛋白正常功能明显减退， 损害微管的稳定性，导致轴突运输和突触功能下降，进而引起神经元退行性变。磷酸化的tau蛋白可自身聚集成配对螺旋状细丝(PHF)，形成NFT，构成 AD的特征性病理改变。4 胰岛素抵抗与AD大脑新陈代谢不足及能量产生障碍是AD患者机能丧失的直接原因，脑内新陈代谢不足的机制主要是对胰岛素的反应失常和线粒体关键成分受损。AD患 者体内较高的空腹血糖和血浆胰岛素水平以及减低的脑脊液/血浆胰岛素比例，表明胰岛素抵抗是该病的一个显著特征。生物学研究从细胞和分子水平上证实了胰岛 素抵抗对AD的病理变化有影响，胰岛素抵抗可影响乙酰胆碱、APP和Aβ代谢，并促进tau蛋白的过度磷酸化，从而导致了AD的发病。AD患者体内胰岛素 信号转导途径中的GSK-38等关键成分发生异常，并认为胰岛素抵抗对AD发病的影响在于胰岛素信号转导障碍，导致糖和能量代谢失常、Aβ沉积、tau蛋 白过度磷酸化[22]。针对胰岛素抵抗的治疗，通过提高胰岛素的敏感性，可提高患者的认知功能，并可能减少AD发病的危险因素甚至阻止其发病。比如通过相 对简化饮食结构以提高胰岛素的敏感性可以延缓甚至阻止AD的发展进程[23]，胰岛素增敏剂罗格列酮能改善AD的认知功能等[24-25 ]。5 胰岛素增敏剂与AD由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过影响脑内胰岛素水平、Aβ的积聚、Tau蛋白的异常磷酸化等机制促进AD的发生，因此生活方式的干预，如通过 合理的膳食和适当的锻炼，改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素水平将有助于改善老年患者的认知功能。目前有报道，胰岛素增敏剂即PPARy激动剂(噻唑烷二酮 类，TZDs)不仅能提高胰岛素的敏感性，通过Wnt途径抑制GSK-3β活性[26]，下调Aβ沉积[27]，减少tau蛋白磷酸化[28]，还能改善 AD患者的认知功能[29]。另外，通过纠正外周胰岛素抵抗引起的脑内胰岛素缺乏亦是有益的，如通过鼻内给予胰岛素而不影响外周胰岛素水平有助于改善AD 患者的记忆功能[30] 。虽然我们了解了中枢和外周胰岛素抵抗参与AD的发生机制，对于外周组织胰岛素抵抗的机制也较为明确，但对脑组织中胰岛素抵抗的机制所知甚少，尚需通过进 一步研究来阐明其机制，改善胰岛素抵抗、提高脑组织胰岛素水平，从而为防治AD提供新的思路。【参考文献】[1] Gasparini L，Gouras GK，W ang R，et a1.Stimulation of beta-amyloid precursor protein trafiqcking by insulin reduces intraneuronal beta-amyloid and requires mitogen-activated protein kinase signaling.J Neurosci，2001，8：2561-2570[2] Gasparini L，Netzer WJ，Greengard P，et a1.Does insulin dysfunction play arole in Alzheimer s disease?Trends Pharmacol Sci，2002，6：288-293[3] Cummings JL，Cole G.Alzheimer disease[J].JAMA.2002. 287(1 8)：2335-2338[4] Anderson RN，Smith BL.Deaths：leading causes for 2001[J].Natl Vital Stat Rep，2003，52(9)：1-85[5] Luchsinger JA，Tan g MX，Storn Y.Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort[J].Am J Epidemiol，2001;154：635-41[6] Logroseino G，Kang JH，Gredstein F.Prospective study of type 2 diabetesand cognitive decline in women aged 70-81 years[J].BMJ，2004;328：548[7] Ott A，Stolk RP，van Harskamp F， et al.Diabetes mellitus and risk of dementia：the Rotterdam study[J].Neurology.1999;53：1937-42[8] Watson GS，Peskind ER，Asthana S，et a1.Insulin increases CSF AB42 levels in normal older adults[J].Neurology，2003;60：1899-903[9] Peila R，Rodriguez BL，White LR，et a1.Fasting insulin an d incident dementia in an elderly population of Japanese-American men[J].NeurologY， 2004;63：228-33[10] Rasgon N，Jarvik L.Insulin resistance，affective disorders，and Alzheimer’s disease：review and hypothesis[J]. 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