老年患者围术期褪黑素皮质醇水平与睡眠紊乱的关系

谵妄是老年患者手术后常见的并发症，虽然其发生机制尚不清楚，但研究发现睡眠紊乱可能是重要的因素 。导致老年患者术后睡眠紊乱的因素很多，诸如外科手术创伤、疼痛、饥饿、药物因素，监护病房噪音，夜间的护理操作等。近年来，有关褪黑素、皮质醇分泌节律紊乱对术后患者特别是老年患者睡眠的影响越来越受到重视 '3 J。因夜间褪黑素水平对维持正常的生理睡眠有重要作用，本研究拟通过测定患者围术期夜间12 h尿硫酸褪黑素、游离皮质醇水平，评估患者围术期夜间睡眠质量，观察围术期褪黑素、皮质醇的变化趋势及其与睡眠紊乱的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象研究对象为65岁以上择期手术患者或社区健康志愿者，课题报医院医学研究伦理委员会审查通过后，所有纳入研究对象均签署知情同意书。本研究采用前瞻性病例对照研究的设计，为观察性研究，不给予任何干预措施。

1.1.1 病例组选择病例组选择行择期髋、膝、踝关节置换或外周大血管手术的患者，排除住院前有明确睡眠障碍病史、脑血管疾病或意识障碍患者。纳人研究的患者根据麻醉方式的不同分为全身麻醉组和区域麻醉组。全身麻醉组患者均采用气管插管全麻，异氟烷、氧化亚氮及芬太尼静吸复合维持麻醉，术后即刻拔管。区域麻醉组患者采用椎管内或腰丛一坐骨神经阻滞麻醉。所有患者手术经过顺利，术后安返病房。

1.1.2 对照组选择对照组为来自医院周边社区内的健康老年志愿者，入选标准为：65岁以上，不值夜班，既往无明确睡眠障碍病史，近期无安眠药、精神药物服用史。纳入研究人员签署知情同意书。

1.2 方法病例组从术前1 d开始，留取连续4 d(即术前1 d及术后1、2、3 d)夜间20点至次日8点的尿标本，用清洁无防腐剂的尿桶盛放标本，次日晨8点调查员随访患者，使用简易睡眠紊乱调查表(见表1)评估患者夜间睡眠质量，将夜间尿标本记录尿量后，留2 ml放人无菌离心管，于一20℃冰箱保存备用。对照组留取连续4 d夜间12 h尿标本，次日晨评估夜间睡眠情况，具体要求与病例组相同。

1.2.1 睡眠紊乱调查表由6个问题组成，除第1个问题外，其它5个问题肯定的答案(每个肯定的答案给 1分)加起来即为睡眠质量评分，最低为0，最高为5 分。

1.2.2 尿硫酸褪黑素测定采用ELISA法(试剂盒购自德国IBL公司，批号：EMS165)。按照试剂盒指示的测定方法进行样品准备及测试，所有样品，包括标准品均同时测定2次，结果取2次测定的平均值。再根据夜间尿量计算出患者夜间硫酸褪黑素总体水平。

1.2.3 皮质醇浓度测定 采用放射免疫测定法 (RIA)，试剂盒购自北京北方生物技术研究所(批号： 070220)。同样，测定样品皮质醇浓度后，再根据尿量计算出患者夜间皮质醇总体水平。

1.3 数据整理及分析全部研究对象的一般资料，睡眠质量评分，硫酸褪黑素、皮质醇测定结果等均录入计算机，建立数据库，用SAS8.2软件进行统计分析，3组间一般资料的比较用 检验(计数资料)或student t 检验(计量资料)，硫酸褪黑素、皮质醇水平的组间、组内比较用单变量方差分析(ANOVA)，褪黑素、皮质醇水平与睡眠紊乱的关系采用Spearman相关性检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较3组研究对象的年龄、性别、体重等一般资料的比较差异无统计学意义(P>0.05)，但全身麻醉组手术时间比区域麻醉组长(P<0.05)。

2.2 3组不同时间尿硫酸褪黑素水平比较病例组与对照组相比，术前1 d及手术后前3 d夜间褪黑素水平都显著降低(P<0.01)，而全身麻醉与区域麻醉组差异无统计学意义。

2.3 3组不同时间尿游离皮质醇水平比较病例组术前1天夜间尿游离皮质醇水平与对照组差异无统计学意义，而手术后全身麻醉、区域麻醉组都升高，全身麻醉组升高更加显著(P<0.01)。

3 讨论

麻醉组夜间褪黑素水平在手术前后均无显著差异，而且手术前即已降低。这与Karkela等 的研究结果一致，他们将接受外周矫形手术的患者随机分为全麻和区域麻醉组，术后第1夜褪黑素水平两组间没有差异。而手术后褪黑素水平较术前1天没有差异，一方面提示手术应激、皮质醇水平的升高对褪黑素水平的影响可能不大，另一方面也可能因为住院后居住环境的改变，术前的紧张、恐惧情绪等足以产生与手术打击类似的应激反应，足够抑制褪黑素的分泌。本研究比较了夜间褪黑素、皮质醇水平与睡眠紊乱严重程度的关系。睡眠紊乱的评价采用简易睡眠紊乱调查表。该调查表最初是由Holley等 用于评价尿毒症血液透析患者睡眠质量，现已被广泛用于评价睡眠障碍患者的睡眠紊乱程度 “J。该表由6个问题组成，除第一题外，其余5个问题基本包含了睡眠障碍的主要表现，包括入睡困难、睡醒交替、早醒、夜间惊醒，睡眠一觉醒周期紊乱等。关于这5个问题的肯定答案加起来就是睡眠紊乱评分。结果显示，整个围术期患者都或多或少存在睡眠障碍，而术后第1夜手术患者睡眠紊乱最普遍，症状最严重。夜间褪黑素水平与睡眠紊乱的严重程度有显著相关性，而皮质醇水平与睡眠紊乱的相关性较弱，提示褪黑素水平降低是引起围术期睡眠障碍的重要原因，从术前开始夜间适当补充外源性褪黑素，有可能改善患者睡眠质量，从而可以降低术后谵妄的发生率。在本研究中，术后第1夜皮质醇水平全麻组显著高于区域麻醉组，可能是因为全麻组患者手术时间更长，手术创伤更大的缘故，因为双侧下肢手术的患者更易被分到全身麻醉组。研究结果还显示，褪黑素、皮质醇水平个体间差异很大，尤其在病例组患者，即使同一患者手术前后每天的褪黑素、皮质醇水平差异也很大，提示围术期患者存在褪黑素、皮质醇分泌节律紊乱。但本研究是将夜间12 h尿作为一个整体来检测的，结果代表的是夜间褪黑素、皮质醇的平均水平，没有研究褪黑素、皮质醇节律的改变，分时段留取标本连续检测或许能够让我们更清楚了解围术期褪黑素、皮质醇的变化规律。总之，无论全身麻醉还是区域麻醉的老年手术患者，围术期夜间褪黑素水平都普遍降低，而且褪黑素水平与睡眠紊乱严重程度相关，提示自术前开始补充褪黑素，有可能改善患者睡眠质量，降低术后谵妄的发生率。

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(2013-07—17收稿 2013-08-02修回)