结节性硬化症合并慢性肾功能衰竭1例及文献复习

　　作者：徐海燕1，李霞2，王迪生2，吕昌云3，戴春2 作者单位：(1.徐州医学院研究生学院，江苏徐州221002;2. 徐州医学院附属医院肾内科，江苏徐州221002;3.总参兵种部徐州干休所，江苏徐州221002)

　　【关键词】 结节性硬化症;肾功能衰竭，慢性

　　结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是一种常染色体显性遗传性神经皮肤疾病综合征。该病发病率很低，但临床表现复杂,可累及肾、脑、眼、心、肺、骨骼等多个脏器系统。肾脏是该病频繁受累的器官，一些学者认为，导致TSC患者死亡的主要原因之一是肾脏疾病，50%的TSC患者以肾功能衰竭的形式发病。现就我院确诊1例报告如下，并对相关文献进行总结。

　　1 病例资料

　　1.1 病史 男性，45岁，因“面部皮肤皮疹40年，纳差乏力半年”入院。患者40年前双侧鼻唇沟周围出现数个红色针尖样小丘疹,随着年龄增长逐渐增多、增大,且密集,但无瘙痒、疼痛表现，并伴有阵发性痉挛，每日1～2次，发作后意识无改变，成年后未发作。35年前双手双足指(趾)甲突然出现红色赘生物。5年前劳累后出现尿红，开始为洗肉水样，逐渐演变为酱油色样，当地医院诊断为双肾囊肿。父母为非近亲结婚，家族中其女儿有类似病史。

　　1.2 体格检查 营养中等,反应迟钝。牙齿排列不齐。左中腹部可触及一6 cm×8 cm大小包块，质韧，无压痛。余体格检查未见异常。皮肤科检查:面颊、鼻翼两侧见针头至黄豆大小具蜡样光泽的红褐色丘疹,质地柔软;面颊皮疹分布密集，有融合倾向;下颌部可见叶状色素脱失斑(图1);双手双足指(趾)甲可见蚕豆大小红色赘生物，表面光滑，质硬(图2)。

　　1.3 实验室检查 尿液分析示尿隐血3+，尿蛋白2+，血肌酐159 μmol/L，尿素氮17.02 mmol/L,二氧化碳结合力19.6 mmol/L,血常规示血红蛋白84 g/L。

　　1.4 影像学检查 头颅MRI示两侧额顶叶片状长图1 患者面部丘疹，下颌部可见T1、长T2信号，Flair呈高信号。心脏彩色多普勒超声示左房、左室扩大，右房内径高界，左室舒张功能减低。口腔全景片示牙列不齐， 右下6及左下5牙齿缺如，右下6残根周围示小片状低密度影。腹部彩色多普勒超声示双肾区腹膜后弥漫性高回声团块，结节性硬化症肾脏侵犯;肝内满布高回声团块，结节性硬化症肝脏侵犯;胆囊壁多发隆起性病变，结节性硬化症胆囊侵犯。上腹部CT(平扫)示肝脏实质内多发大小不等低密度影，密度不均匀，部分含脂肪密度，部分呈软组织密度，边界清晰;双肾体积不规则增大，示巨大团块样等低混杂密度影，内可见水样、脂肪密度，未见正常肾影;提示肝脏、肾脏多发血管平滑肌脂肪瘤平扫征象。胸部CT(平扫)示两肺弥漫结节影，两肺多发肺大泡。心电图、脑电图未示异常。

　　2 诊 断

　　本患者具备:①面部血管纤维瘤、②非外伤性甲或甲周纤维瘤、③大脑皮质结节、④肾血管平滑肌脂肪瘤等4项主要症状。参考全美TSC 协会1998 年修订的结节性硬化症诊断标准[1],故可临床确诊为结节性硬化症;患者血肌酐、血尿素氮升高，贫血，尿液分析异常，诊断为慢性肾功能衰竭(代偿期)。

　　3 讨 论

　　结节性硬化症的病变非常复杂和广泛, 男性患病率是女性的2～3 倍, 可呈家族性或散在发病, 约2/3病例为散发,1/3为常染色体显性遗传。发病机制不详, 常染色体显性遗传和基因突变可能为主要病因。临床上以癫疒间发作、智能减退、面部皮脂腺瘤为三大主征,但三者同时具备者少见，因此临床医师对本病缺乏足够的认识,易漏诊、误诊。而随着本病的发展，会累及多个系统器官。现就本例进行相应讨论。

　　3.1 皮肤表现 TSC的皮肤表现有特征性,是诊断TSC的重要线索和依据。本例资料显示,患者首发症状出现的年龄和初诊年龄均较早，但确诊的年龄晚。本例面部血管纤维瘤、多发性甲周纤维瘤、色素脱失斑因形态和部位特殊,有确定或协助诊断的意义。

　　面部血管纤维瘤是本病患者就诊原因中最常见的皮肤表现,血管纤维瘤多在2～6 岁出现,随年龄增加而增大、增多;皮损表现为面颊、鼻翼两侧成蝶翼状分布的一些小的淡黄色、粉红色、红色、正常肤色或淡褐色质硬丘疹。

　　多发性甲周纤维瘤又叫Koenen 瘤,为TSC 特征性皮肤损害,亦为一级诊断指标。Webb等[2] 报道甲周纤维瘤发病率为19%～55%,多在青春期及青春期后发生。纤维瘤质硬，多发簇状分布,且多发于趾根。

　　色素脱失斑,是诊断本病的早期体征,发生率约90%，患者在出生后或出生几周内出现，呈卵圆形、梭形或不规则形,大小不等,颜色灰白,多见于腹部、背部及下肢。

　　3.2 神经系统损害 TSC神经系统受损最为多见,严重影响患者的生存质量。TSC的癫疒间发生率为70%～100% ,常从婴幼儿期开始,婴儿痉挛常为癫疒间发作的主要类型。有文献报道, TSC约2/3 患者有智力低下,其发生与癫疒间开始早晚有关,与癫疒间发作造成脑损害关系密切,尤其是以婴儿痉挛和全身发作为首发形式的患儿更是常见[3]。尽管智力损害是TSC可能出现的表现,但近年来报告智商正常的患者数量呈增加趋势[4]。

　　本例患者随年龄增长，痉挛消失，而且目前智力尚可，与文献报道相符;但本例患者在影像学上有大脑皮质结节阳性表现。

　　3.3 肾脏损害 肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma,AML)又称错构瘤,是TSC肾脏损害中最常见的表现。TSC中约80%表现为双侧多发肾血管平滑肌脂肪瘤,一般体积较小,直径小于1 cm,性别无差异。本例患者腹部CT征象符合AML典型表现。TSC患者肾脏发生错构瘤常是无症状的,随着年龄及肿瘤的增长,可导致腰背部的胀痛,当肾实质受压时,可表现为慢性腰痛、血尿、高血压、腹部肿块、肾功能衰竭[5]。AML为良性肿瘤,一些学者认为其具有恶性倾向,手术治疗为首选;一些学者则认为当肿瘤直径<4 cm时极少发生自发性破裂，而当肿瘤直径>4 cm时发生自发破裂的风险大大增加，因此,肿瘤直径<4 cm的患者主要采用保守治疗,随访即可。药物治疗方面,雷帕霉素或其类似化合物可用于肾错构瘤合并TSC的治疗[6] 。

　　TSC伴肾囊肿约占20% ,囊肿出现的时间早于AML,部分患者的囊肿可随年龄增长而消失,但肾AML不会变小或消失[7-8]。文献报道，囊肿存在的TSC患者，无论AML存在与否，发展为终末期肾病的可能性大[9]。

　　结节性硬化症并发慢性肾功能衰竭在女性多见，为63.1%。TSC患者所患肾脏疾病的平均年龄为31岁，进展为慢性肾功能衰竭平均为35.3岁[10]。法国的一项研究表明，TSC患者发展为终末期肾功能衰竭的发病率为1%，导致肾功能衰竭的病理学原因可能为正常的肾脏实质结构被囊肿、AML或肾脏钙化灶所取代，引起肾小球高滤过及肾小球硬化[11]。考虑本例患者肾功能衰竭与AML有关。

　　Schillinger等[12]报道，TSC导致肾功能衰竭的发病率为百万分之0.7。结节性硬化症合并慢性肾功能衰竭的发病率低的原因可能为75%结节性硬化症患者由于突然发作等原因在20岁前死亡[13]。

　　3.4 其他损害 TSC会累及多系统多器官，如肾、脑、眼、心、肺、骨骼等。本例除上述的肾损害外，影像学检查示患者肺、肝均有损害。肝、脾受累的影像学表现与肾脏病变类似，肝错构瘤可在25﹪的TSC患者中出现，肿瘤一般较小，而且多发，多见于女性，一般不会发生症状或导致肝功能异常, 不需予特殊治疗，仅需定期复查。

　　3.5 治疗 本病由于是遗传病,目前尚不能从根本上彻底治愈,TSC的治疗一直被广泛关注，针对TSC功能蛋白的药物正在临床试验阶段，目前主要是对症治疗。

　　皮肤损害中面部皮脂腺瘤严重影响外观, 应该积极治疗。有报道采用皮肤磨削术、XH 超高频美容仪加手术切除的方法去除颜面部皮损, 取得了满意效果[14]。大多数TSC癫疒间患者通过药物治疗均可获得较好的结局,药物的治疗与一般癫疒间治疗的原则相同。对于有肾脏病变的患者需要长期随访做影像学和肾功能监测。

　　本病的预后主要取决于患者的临床表现，某些患者最终由于癫疒间、感染、心力衰竭、呼吸衰竭、肾功能不全而死亡。TSC 许多临床表现有年龄特征,因此随着年龄增大, 应定期复查脑、心脏、肝功能、肾功能等辅助检查, 观察皮肤变化,及时治疗[15]。

　　【参考文献】

　　[1] 李卉,杨森,张学军.结节性硬化症临床研究[J].国外医学·皮肤性病学分册,2005,31 (2):96-98.

　　[2] Webb DW, Clarke A, Fryer A, et al. The cutaneous features of tuberous sclerosis: a population study [J]. Br J Dermayol，1996,135(1):1-5.

　　[3] 张月华,袁向东,秦炯. 结节性硬化症16 例临床特征和诊断[J].中华儿科杂志，1999,37(5):291-293.

　　[4] 王荣亮, 陈坚,蒋先惠,等.智力低下患者头颅CT 表现与临床(附52例分析)[J].中国临床神经外科杂志,1999,4(1):51-53.

　　[5] 方卫华.结节性硬化症合并双侧多发性肾血管平滑肌脂肪瘤4 例报告[J].安徽医学,2004,25(4):327-328.

　　[6] EL-Hashemite N,Zhang H,Henske EP, et al.Mutation in TSC2 and activation of mammalian target of rapamycin signalling pathway in renal angiomyolipoma [J]. Lancet，2003,361(9366):1348-1349.

　　[7] Hyman MH, Whittemore VH. National Institutes of health consensus conference: tuberous sclerosis complex [J].Arch Neurol，2000,57(5):662-665.

　　[8] Ewalt DH, Sheffield E, Sparagana SP, et al. Renal lesion growth in children with tuberous sclerosis complex [J]. J Urol，1998, 160(1):141-145.

　　[9] Reichard EA, Roubidoux MA, Dunnick NR, et al. Renal neoplasms in patients with renale cystic diseases [J]. Abdom Imaging，1998,23(3):237-248.

　　[10] Neumann HP, Bruggen V, Berger DP, et al. Tuberous sclerosis complex with end-stage renal failure [J]. Nephrol Dial Transplant，1995,10(3):349-353.

　　[11] Clarke A, Hancock E, Kingswood C, et al. End-stage renal failture in adults with the Tuberous sclerosis complex [J]. Nephrol Dial Transplant，1999,14(4):988-991.

　　[12] Schillinger F, Montagnac R. Chronic renal failure and its treatment in tuberous sclerosis [J]. Nephrol Dial Transplant， 1996,11(3):481-485.

　　[13] Yip SK, Tan PH, Cheng WS, et al. Surgical management of angiomyolipoma: nephron-sparing surgery for symptomatic tumour [J]. Scand J Urol Nephrol，2000,34(1):32-35.

　　[14] 艾勇.XH超高频美容仪加手术治疗结节性硬化症颜面部皮损3 例[J].中国皮肤性病学杂志，2003,17(3):208-209.

　　[15] 于晓莉,张玉琴,宋力,等.结节性硬化症临床特征及治疗初步探讨[J].中国实用儿科杂志，2007,22(9):694-697.