依帕司他、罗格列酮、前列地尔联合治疗糖尿病肾病的临床疗效观察

糖尿病肾病是因糖尿病患者高血糖导致肾微血管病变的一种疾病,是造成终末期肾功能衰竭的最常见原因之一,糖尿病肾衰者占53%[l],早期可出现蛋白尿,晚期出现慢性肾功能衰竭,早期起病非常隐匿常无任何症状,晚期很难阻止病程进展,因此早期治疗具有重要的临床意义。炎症介质C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNT-α)、白细胞介素6(IL-6)在糖尿病肾病的发生、发展起着重要作用[2-3]。笔者观察依帕司他、罗格列酮、前列地尔联合治疗糖尿病肾病的临床疗效及对肾功能、血清炎性介质的影响,并探讨其肾脏保护机制,现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料 本组观察的99例符合人组标准的2型糖尿病肾病患耆是本院2009年1月至2011年12月收治,按随机数字表分为3组,每组33例,分别为A组(依帕司他+罗格列酮+前列地尔),B组(依帕司他+罗格列酮),C组(依帕司他+前列地尔),A组中男17例,女16例,年龄45~70(54.5±6.6)岁,糖尿病病程2~10(5.7±2.8)年,体质量指数为(25.8±4.3)kg/m2,SBP(144.6±8.6)mm Hg,空腹血糖(7.3±0.7)mmol/L,B组中男19例,女14例,年龄钅5~70(55.5士6.1)岁,糖尿病病程1.5~10(5.5±2.8)年,体质量指数为(26.1±4.1)kg/m2,SBp(144.9±8.5)mm Hg,空腹血糖(7.4±0.5)mmol/L,C组中男16例,女17例,年龄45~75(57.8土6.0)岁,糖尿病病程1.5~12(6.1±2.5)年,体质量指数为(25.1±4.5)kg/m2,SBP(145.1±8.5)mm Hg,空腹血糖(7.2±0.8)mmol/L,3组患者—般资料差异没有统计学意义,具有可比性。

1.2人组标准 (l)纳入标准:符合世界卫生组织(WH0)2型糖尿病肾病的诊断标准[4]I;人组前未使用依帕司他、罗格列酮、前列地尔药物;无使用肾毒性药物史;尿微量清蛋白排泄率(UAE)30~300mg/24h;患者知情同意,并签署科研知情同意书,实验方案经医学伦理委员会同意。(2)排除标准:冠心病、严重心律失常、心功能衰竭、恶性高血压、严重血液或肝脏疾病;伴有其他泌尿系疾病;吸烟、发热、感染、剧烈运动等影响UAE测定的因素。

1.3方法

1.3.1 治疗方法3组均进行糖尿病健康教育、降血糖、饮食控制、控制血压及血脂调节治疗,A组再给予依帕司他+罗格列酮+前列地尔治疗,B组给予依帕司他+罗格列酮治疗,C组给予依帕司他+前列地尔治疗,口服依帕司他(每日3次,每次50mg),罗格列酮(每日1次,每次4mg),前列地尔(每日1次,每次10ug),,加10mL生理盐水静脉推注,3组均治疗8周。

1.3.2 观察指标与疗效标准 观察治疗前后患者尿清蛋白排泄率、尿素氮、尿肌酐、血肌酐、CRP、IL6、TNT-α水平,UAE采用放射免疫法测定,留取24h尿液,测定24h尿清蛋白总量,采用全自动生化仪测定尿素氮、尿肌酐、血肌酐,CRP采用乳胶增强免疫透视比浊法测定,IL6、TNF-α用放射免疫法测定,参照文献疗效评价标准分为显效、有效、无效,总有效率=显效+有效[5],记录实验过程中不良反应情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0进行统计分析,计数资料采用率表示,进行X2检验,计量资料以T±s表示,进行t检验,以P<O.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 3组临床疗效比较 A组的总有效率为96.97%,B组总有效率为78.79%,C组的总有效率为84.85%,A组的总有效率明显高于B组与C组(x2=18.638,P<0.05),见表1。

2.2实验室指标比较 3组治疗后尿清蛋白排泄率、尿素氮、CRP、IL-6、TNF-α均较治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,A组尿清蛋白排泄率、尿素氮、CRP、IL-6、TNF-α较B组、C组明显降低,差异有统计学意义(P<0.O5),B组、C组各指标间差异无统计学意义(P)0.05),见表2。

3讨论

早期糖尿病肾病的发病机制存在多种学说,炎症机制是糖尿病肾病发生、持续发展的关键因素,糖尿病肾病患者体内的炎症介质处于异常水平,超敏C反应蛋白、CRP和IL6水平均高于健康人群,炎症介质在肾小球血流动力学、细胞外基质(ECM)代谢、细胞增殖和细胞肥大等有一个作用:6],本研究结果显示,依帕司他、罗格列酮、前列地尔联合方案对炎症介质水平的干预效果更好。

糖尿病肾病是因肾小球微血管病变导致,其发病机制为高血糖导致血流动力学改变、肾小球基底膜糖蛋白和酶基化蛋白增多、肾小球滤过屏障的改变,血管内皮功能异常引起血管平滑肌细胞异常增殖和血管基膜增厚,基膜滤过屏障功能减低,通透性增加,蛋白漏出,产生蛋白尿。本研究结果证实,依帕司他、罗格列酮、前列地尔联合方案能有效降低患者尿清蛋白量、尿素氮,且降低程度优于其他两组。

高血糖能激活多元醇代谢途径,直接增加二酯酰甘油产生激活蛋白激酶C(PKC),从而使转化生长因子β1分泌增多;由于多元醇代谢途径的激活,造成肾小球细胞内山梨醇大量积聚,使细胞内内皮细胞的还原型辅酶I(NADH)/NAD+比例升高,从而导致细胞内二酯酰甘油从头合成增多,进而激活PKC,引起纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等细胞外基质产生增多,两种途径导致肾小球滤过率改变、肾系膜扩张,出现肾纤维化、肾小球硬化[7]。

依帕司他是醛糖还原酶抑制剂,能够抑制多元醇代谢途径的激活,降低山梨醇及果糖的生成量,抑制高糖诱导的PKC激活,抑制高糖诱导的纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等细胞外基质产生增多,防止肾小球基底膜的肥厚、系膜的扩张和基底膜负电荷的丢失,对肾脏具有—定保护作用[8-9]。罗格列酮是一种胰岛素增敏剂,具有独立于降糖之外的肾脏保护作用[1叼。前列地尔为外源性前列腺素El(PGEl),能够扩张血管及抑制血小板,可直接作用于病变肾小球动脉内膜上,扩张微血管,改善微循环,增加肾血流量,抑制细胞因子的炎性作用,防止动脉粥样化脂质斑形成和改善神经损害的作用,缓解了肾血管变性硬化的过程[10-12]。

综上所述,依帕司他、罗格列酮、前列地尔达到抑制醛糖还原酶、抗氧化应激、扩张血管综合不同作用机制治疗糖尿病肾病,有效降低尿清蛋白排泄率、血清炎症介质水平,阻抑早期糖尿病肾病病情的发展,值得临床推广应用。

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