糖尿病合并乳酸酸中毒1例报告

[关键词]乳酸酸中毒;糖尿病;苯乙双胍

乳酸酸中毒是一种较为罕见的临床疾病，但病死率高，越来越影起临床重视。本文通过报道1例乳酸酸中毒的病例，并分析相关文献，旨在提高大家对此疾病的认识。

1病历摘要

患者，男，37岁，因多饮、多尿4年，发作性抽搐1 d于2012年10月21日入院。缘于4年前无明显诱因出现多饮、多尿，每天饮水量2 500 ml左右，尿量与饮水量相当，化验血糖升高，具体数值不详，诊断为“2型糖尿病”，注射胰岛素诺和灵30R治疗，全天用量约30单位，后自行停用胰岛素，改口服多种中药治疗，具体名称不详，平素监测空腹血糖波动在6.0~8.0 mmol/L之间，餐后血糖未测。1 d前在网吧上网约2~3 h后，突然意识丧失，四肢抖动僵硬，伴牙关紧闭，入吉林大学第一医院急诊，血气分析检查示pH值 7.23 mmol/L(7.35~7.45)、PaCO2 36 mm Hg(35~48)(1 mm Hg=0.1333 kPa)、PaO2 70 mm Hg(83~108)、K+3.7 mmol/L(3.4~4.5)、Lac(乳酸)11.9 mmol/L(0.5~2.2)、HCO3-15.1 mmol/L(18.0~23.0)、HCO3std15.7 mmol/L (18.0~23.0)、BE(碱剩余)-12.5 mmol/L(-2.0~3.0)、BB(缓冲碱)-11.5 mmol/L(-2.0~3.0)、SO290(95~98)，计算AG 27.95 mmol/L，化验血糖27.8 mmol/L，尿酮体阴性，诊断为“乳酸酸中毒”。给予吸氧、静点胰岛素、补液等治疗，未使用碳酸氢钠，意识逐渐恢复，7 h后复查血气分析：pH值7.37 mmol/L(7.35~7.45)、PaCO2 41 mm Hg(35~48)、PaO2 78 mm Hg(83~108)、K+3.2 mmol/L(3.4~4.5)、Lac(乳酸)1.1 mmol/L(0.5~2.2)、HCO3-23.7 mmol/L(18.0~23.0)、HCO3std23.6 mmol/L(18.0~23.0)、BE(碱剩余)-1.6 mmol/L(-2.0~3.0)、BB(缓冲碱)-1.6 mmol/L(-2.0~3.0)、SO295(95~98)，指尖血糖11.4 mmol/L，继续补液治疗。今晨复查血气分析pH值7.37 mmol/L(7.35~7.45)、PaCO2 39 mm Hg(35~48)、PaO2 79 mm Hg(83~108)、K+3.8 mmol/L(3.4~4.5)、Lac(乳酸)0.7 mmol/L(0.5~2.2)、HCO3-22.5 mmol/L(18.0~23.0)、HCO3std22.9 mmol/L(18.0~23.0)、BE(碱剩余)-2.8 mmol/L(-2.0~3.0)、BB(缓冲碱)-2.5 mmol/L(-2.0~3.0)、SO295(95~98)，为进一步治疗入住我科。病程中无发热，无恶心、呕吐，无腹痛腹泻，饮食、睡眠可，二便如常，近期体重无明显变化。既往史：4年前因脉管炎行右足趾截肢术;8个月前因血栓栓塞性脉管炎行左膝下截肢术，切口愈合良好。 否认高血压、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病史;否认外伤史，否认食物、药物过敏史。饮酒史16年，平均每日约3两，近1个月未饮酒。

入院查体：体温36.0℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压 140/90 mm Hg。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率84次/min，节律规整，心音低钝，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及,双下肢无水肿。右足前1/2缺如;左下肢膝下15 cm以下缺如。

辅助检查：血生化示丙氨酸氨基转换酶20 IU/L(5~40)，门冬氨酸氨基转换酶24 IU/L(5~40)，总蛋白59.2g/L(62.0~86.0)，白蛋白32.1 g/L(35.0~55.0)，尿素氮1.1 mmol/L(3.0~7.1)，肌酐40.8 umol/L(50.0~120.0)，二氧化碳21.8 mmol/L(22.0~31.0);血常规示白细胞计数10.70×109/L(4.00~10.00)，中性粒细胞百分比73.2%(50.0~70.0);尿常规示尿葡萄糖(+++)，尿蛋白质(++);糖化血红蛋白8.80%(~)。头颅CT正常。胸片：左肺上野内可见散在点状钙化影，心、肺、隔未见明显异常。心电图：正常心电图(92次/min)。心脏彩超： AO：28 mm，LA：36 mm，RV：17 mm，IVS：7 mm，LV：39 mm，LVPW：9 mm，PA：22 mm，EF：50%，FS：26%，HR：86 bpm，E：0.93，A：0.70。E/A：>1。左房略大，未见明显血栓，余心腔大小正常。房室间隔连续完整。左室壁不厚，运动不协调，前壁运动幅度减低。各瓣膜回声及活动未见异常。升主动脉不宽，壁不厚，M型曲线搏动幅度减低，重搏波变浅。肺动脉不宽。CDFI：心内未见明显异常血流。心包腔未见明显积液。肝胆胰脾肾彩超：脂肪肝、前列腺增生。

2讨论

2.1乳酸代谢：乳酸是机体糖代谢的一种酸性产物，主要由肌肉、脑、红细胞等组织产生，在肝脏和肾脏清除，正常人体血乳酸值为0.2~1.0 mmol/L，对机体酸碱度的影响不大。在某些因素作用下因乳酸产生过多或排泄障碍，即可发生乳酸酸中毒。

乳酸合成及分解的反应式：丙酮酸+NADH+H+←→乳酸+NAD+葡萄糖通过糖酵解途径分解成丙酮酸：在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体内经过5步反应，氧化脱羧生成乙酰辅酶A，辅酶A进入三羧酸循环以及氧化磷酸化，最终氧化成CO2和H2O，1 mmol葡萄糖彻底氧化可以生成30或32 molATP(腺嘌呤核苷三磷酸);在缺氧条件下，丙酮酸不能进入三羧酸循环，由乳酸脱氢酶催化，还原生成乳酸，1 mol葡糖糖无氧酵解生成乳酸可生成2 molATP[1]。

2.2分型：乳酸酸中毒分为A型与B型两大类。A型为组织缺氧型，多见于休克、CO中毒、哮喘持续发作等。B型无组织缺氧，又可进一步分为B1、B2、B3三个亚型：B1型多见于糖尿病、脓毒血症、肝肾功能不全、恶性肿瘤等疾病;B2型与药物中毒有关，多见于双胍类、注射营养剂(果糖、山梨醇、木糖醇、乙醇等)、水杨酸类、儿茶酚胺类等药物;B3型为遗传型，如葡糖糖-6-磷酸酶缺陷导致的I型糖原累积症、丙酮酸羧化酶和脱氢酶缺陷、果糖1,6-二磷酸酶缺陷等。AB型(混合型)，许多B型乳酸酸中毒也合并组织缺氧，因此很多乳酸酸中毒为混合型。

2.3常见病因及发病机制

2.3.1糖尿病：乳酸酸中毒与糖尿病密切相关：①2型糖尿病患者基础状态即可有轻微的高乳酸血症，可能与糖化血红蛋白增加、2,3-二磷酸甘油酸减少，使血红蛋白的携氧能力下降有关。②胰岛素绝对或相对缺乏，使丙酮酸在线粒体内利用减少，葡糖糖无氧酵解，致乳酸合成增多。③糖尿病周围血管及末梢神经病变，组织缺氧，乳酸生成增多。④糖尿病酮症酸中毒时，酮体和脂肪酸可抑制丙酮酸有氧氧化，致乳酸生成增多。⑤糖尿病高渗昏迷，因严重脱水，循环血容量不足，致周围组织缺氧及心、肝、肾功能不全，乳酸生成增多，排泄减少。

2.3.2双胍类药物：双胍类药物的不合理使用是发生乳酸酸中毒的主要原因之一，尤其是苯乙双胍，目前已被许多国家禁止使用，但国内有些未经卫生部门批准的中草药降糖药物仍含有苯乙双胍。苯乙双胍致乳酸酸中毒机制：①能增加无氧酵解，促进外周组织葡糖糖向乳酸转化;②抑制有氧氧化，在线粒体内促进乳酸向葡糖糖转化;③抑制糖原抑生;④抑制肝脏和肌肉组织对乳酸的摄取。综上应用苯乙双胍可致乳酸合成增多，利用减少，易于发生乳酸酸中毒，尤其多见于合并心肺功能不全、肝肾功能衰竭、大剂量服用此药物的老年患者。Bando等所进行的小鼠实验证实苯乙双胍能升高血浆乳酸水平[2]。另一种双胍类药物二甲双胍,其分子中的一个甲基取代了苯乙双胍中的苯基，致乳酸酸中毒的机会则显著减少[3]。Salpeter等进行的荟萃研究显示[4]：二甲双胍组乳酸酸中毒的实际发生率为8.1/100 000·年，而对照组(安慰剂、非双胍类降糖药物)为9.9/100 000·年，二者之间无明显差异。这个结果与先前的一些研究不太相符，可能原因是在这些纳入研究的试验中，具有二甲双胍绝对禁忌症的患者已被排除。Salpeter等七年后再次进行的荟萃分析显示二甲双胍组乳酸酸中毒发生率为4.3/100 000·年[5]，而对照组(安慰剂、非双胍类降糖药物)为5.4/100 000·年，再次证明二者之间比较，差异无统计学意义。

2.3.3休克：各种原因所致的休克均可能导致乳酸酸中毒的发生[6]。机体处于休克状态时，有效循环血量不足，周围组织缺氧，葡萄糖无氧酵解增加，致乳酸合成增多。休克时内脏血流灌注不足，可导致肝脏、肾脏功能衰竭，乳酸的排泄能力下降。在休克早期，即可发生高乳酸血症。

2.3.4乙醇：乙醇在肝细胞浆内经乙醇脱氢酶作用后形成乙醛，然后在线粒体内经乙醛脱氢酶作用生成乙酸，此过程可促进NAD转变为NADH，加强依赖NADH的反应，促进丙酮酸转化为乳酸，减弱依赖于NAD的反应，抑制葡萄糖的有氧氧化以及糖异生。慢性乙醇中毒时，乙醇及其代谢产物乙醛可致肝脏损伤，影响乳酸的代谢。

2.4临床特点及诊断

2.4.1病史：多合并糖尿病病史，血糖控制差;应用双胍类药物，尤其是大剂量的苯乙双胍;老年患者，心肺功能不全、肝肾功能障碍;长期大量酗酒史。

2.4.2症状及体征：代谢性酸中毒的表现，轻者：乏力、头晕、恶心、呕吐、腹痛、呼吸深快;重者：抽搐、意识障碍、休克、血压下降、心率快、紫绀等。

2.4.3实验室检查：血乳酸≥5 mmol/L，动脉血PH≤7.35，HCO3-<10 mmol/L，阴离子间隙>18 mmol/L，乳酸/丙酮酸>30，血酮体一般无升高[7]。

2.5治疗及预后：治疗[7]：①消除诱因：停止导致此病的药物应用，必要时血液净化消除药物或毒素，酗酒者应戒酒;②改善通气、抗休克、纠正酸碱电解质紊乱;③抗感染;④改善心、肺、肝、肾功能;⑤胰岛素，激活丙酮酸脱氢酶，促进乳酸排泄;⑥甲基兰，提供NAD，促进乳酸向丙酮酸转化;⑦双氢醋酸盐(DCA)，激活丙酮酸脱氢酶，加强乳酸氧化，在肝脏促进乳酸的代谢。

乳酸酸中毒一般预后差，病死率高，其病死率高达50%以上。

本例患者发作性抽搐、意识丧失，血乳酸≥5 mmol/L，动脉血PH≤7.35，阴离子间隙>18 mmol/L，乳酸酸中毒诊断明确。此例患者长期口服中药降糖药物，分析可能含有苯乙双胍类药物，且心功能较差，肝功能亦有轻度损伤，药物排泄速率减慢，最终导致乳酸酸中毒的发生。乳酸酸中毒治疗中一般应给予碳酸氢钠溶液纠正酸中毒，此例患者治疗中未使用碳酸氢钠溶液，经吸氧、胰岛素持续静点、补液等治疗，病情即迅速好转，发病7 h后复查乳酸值、PH值恢复正常，较以往病例的疾病转归有所不同。Dembo等所进行的研究显示胰岛素对苯乙双胍造成的乳酸酸中毒有较好的疗效[1]，胰岛素可促进丙酮酸转化为葡萄糖，抑制其向乳酸的转化。故本例患者虽未补充碳酸氢钠溶液纠正酸中毒，因胰岛素使用及时恰当，患者临床转归良好。

3参考文献

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[2]Bando K，Ochiai S，Kunimatsu T，et al.Comparison of potential risks of lactic acidosis induction by biguanides in rats[J].Regul Toxicol Pharmacol，2010，58(1)：155.

[3]黄培基，陈瑶，王健.老年糖尿病乳酸性酸中毒20例的临床分析[J].中国老年学杂志，2008，28(3)：294.

[4]Salpeter SR，Greyber E，Pasternak GA，et al.Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus：systematic review and meta-analysis[J].Arch Intern Med，2003，163(21)：2594.

[5]Salpeter SR，Greyber E，Pasternak GA，et al.Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev，2010,14(4)：D2967.

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[7]Kwong SC，Brubacher J.Phenformin and lactic acidosis：a case report and review[J].J Emerg Med，1998，16(6)：881.