Graves病抗甲状腺药物治疗后复发的相关因素分析

　　作者：任汉强,沈小波　　作者单位：武汉，江汉大学附属武汉市第六医院内分泌科

　　【摘要】 目的探讨Graves病患者抗甲状腺药物治疗后复发相关的临床资料的临床预测价值。方法采用回顾性研究，入选212例Graves病患者,均经过正规的抗甲状腺药物治疗(233±113)月,经过随访(217±75)月后,比较分析复发组与未复发组的相关临床资料。结果治疗前,复发组与未复发组相比较,在年龄、性别、病程、家族史、饮酒史、吸烟史、FT4水平及sTSH水平均无统计学差异(P>005),而在眼征、FT3水平、FT3/FT4比值和TRAb阳性率方面具有统计学差异(P<005)。在完成规定疗程后,复发组与未复发组之间的甲状腺肿大分度和眼征具有统计学差异(P<005),而FT3、FT4、FT3/FT4比值、sTSH及TRAb阳性率均无统计学差异(P>005)。通过多因素logistic回归发现,GD药物治疗后复发的独立预测因素为治疗前TRAb阳性率(OR=1137;95%CI 1032～1159;P=0001),甲状腺大小(OR=10026，95%CI 3012～33147;P=0002)和FT3/FT4比值(OR=1642;95%CI 1121～2914;P=0016)。结论治疗前TRAb阳性率、甲状腺大小和FT3/FT4比值均是GD药物治疗后复发的独立预测因素。

　　【关键词】 Graves病;抗甲状腺药物治疗;复发

　　Graves病(Graves disease，GD)是甲状腺功能亢进(甲亢)中最为常见的一种,约占全部的甲亢的80%,主要为弥慢性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进或弥慢性毒性甲状腺肿[1-2]。国外对GD发病率和患病率均有相关报道,瑞典马尔摩为177/10万，冰岛为12/10万,而国内对GD发病率和患病率报道不一,在0282%~0341%之间,并且发现女性较男性易患[3-6]。目前,采取抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATD)治疗是控制甲亢的有效措施之一,然而停药后具有一定的复发率,达30%-50%,长期的缓解率也欠佳[7-8]。如何提前预测抗甲状腺药物的治疗效果是目前该领域研究的热点问题之一,对患者尽早选择最佳的治疗方案具有重要的临床意义。

　　1资料与方法

　　11研究对象入选2005年3月~2010年11月期间在我院诊疗的212例Graves病患者,均经过正规的抗甲状腺药物治疗,所有患者均经临床及甲状腺功能、TSAb测定诊断,完全符合GD的临床诊断标准。其中男性51例,女性161例;发病年龄平均为(353±136)岁;病程平均(48±27)月;有家族史42例;吸烟史24例,饮酒史31例;出现眼征67例。

　　12治疗方法该研究入选患者均采用甲巯咪唑治疗，初始剂量为10mg,tid，初始阶段每月检查一次甲状腺激素水平，根据检测结果调整药物剂量,当一个月后血清T3、T4达到正常时,可将药物减为10mg,bid,下个月血清T3、T4仍然正常时,则每月减少5mg,当出现下述其中之一情况时便可停药:治疗时间超过18月;甲巯咪唑最小维持剂量小于5mg/d时便可维持血清T3、T4正常达6月;TRAb水平恢复正常。假如初时治疗1个月后血清T3、T4仍高于正常，则需要延长初始剂量(10mg,tid)治疗2~4周,直到达到上述停药标准为止。

　　13治疗后复发的判断标准停药后,随访期间中一旦发现血清FT4>1904pmol/L, sTSH<035mIU/L者均规定为复发。

　　14随访方法所有入选者均在治疗前检测血清FT3、FT4、sTSH(超敏促甲状腺素)、TRAb、TPOAb(甲状腺过氧化酶抗体)、TgAb(甲状腺球蛋白抗体)等生化检查,开始治疗后,每月随访随访一次血清FT3、FT4、sTSH(超敏促甲状腺素),待血清T3、T4、sTSH(超敏促甲状腺素)正常后,每3个月随访一次。随访的内容为:ATD剂量、甲状腺功能、症状及体征变化等。本研究患者平均随访时间为(217±75)月。

　　15统计学方法本研究所有数据均通过SPSS 150软件包分析,计量资料采用均数±标准差(±s)表示，两组间计量资料的比较采用独立样本t检验，两组间率的比较采用χ2检验，预测复发独立危险因素采用多因素logistic回归,入选因素为眼征(有=1，无=0)、FT3水平、FT4水平、FT3/FT4比值、甲状腺大小，当P<005差异具有统计学意义。

　　2结果

　　21随访结果本研究一共入选212例,经过ATD治疗的GD患者,平均随访时间为(217±75)月,根据上述复发评定标准,一共有114例(5377%)患者复发,有98例(4623%)患者未复发。其中复发组患者多在停药后半年内复发,停药至复发的平均间期为(62±28)月。

　　22复发组与未复发组治疗前的基线情况治疗前,复发组与未复发组相比较,在年龄、性别、病程、家族史、饮酒史、吸烟史、FT4水平及sTSH水平均无统计学差异(P>005),而在眼征、FT3水平、FT3/FT4比值和TRAb阳性率方面具有统计学差异(P<005),见表1。表1复发组与未复发组治疗前的基线情况

　　23复发组与未复发组治疗后的资料比较在完成规定疗程后,复发组与未复发组之间的甲状腺肿大分度和眼征具有统计学差异(P<005),而FT3、FT4、FT3/FT4比值、sTSH及TRAb阳性率均无统计学差异(P>005)，见表2。表2复发组与未复发组治疗后的资料情况

　　3讨论

　　目前研究认为,GD是一种自身免疫性疾病,其主要是由体内自身抗体TRAb直接作用于甲状腺细胞表面的TSH受体所致,甲状腺细胞程序性死亡(即凋亡)是其主要的病理改变,由Bcl-2和白细胞介素、促甲状腺素、促甲状腺刺激性抗体、活性氧簇等细胞因子相互作用的结果[9]。当前,ATD是治疗GD最主要的方法之一,在众多国家仍然将其作为治疗GD的首选治疗方法。ATD是治疗GD的主要机制是通过抑制甲状腺内过氧化物酶，达到阻断甲状腺素的合成和释放的效应，同时也参与了机体自身免疫的调节。然而,ATD治疗GD面临着诸多问题,其中停药后复发是其最为常见的问题,一直困扰着众多学者和专家。

　　国内外众多临床研究发现,治疗前的血清TRAb水平是预测ATD治疗后复发的独立危险因素,发病初的血清TRAb水平升高者具有较高的停药后复发率[10-11]。一项入选1500例ATD治疗GD的meta分析显示[12],停药时TRAb阳性者具有较高的复发率,而TRAb阴性者具有较长时间的缓解期。本研究中,复发组中治疗前的TRAb阳性率较未复发组明显高,得出了治疗前TRAb阳性率是GD药物治疗后复发的相关因素。

　　另外,还有相关研究显示,发病初甲状腺肿大往往是病情严重的标准,该类GD患者同样具有较高的停药后复发率,Laurberg对初发时具有不同程度甲状腺肿大的GD患者进行为期5年的随访,结果发现，治疗前甲状腺肿大严重患者较甲状腺无或仅轻度肿大者具有较高的停药后复发率以及较短的缓解期[13]。本研究也得出了同样的结论,在复发组中甲状腺II度肿大有93例(8158%),而未复发组中甲状腺II度肿大只有7例(714%),二者具有显著性差异(P<005),同时,通过多因素logistic回归也发现,甲状腺大小是GD药物治疗后复发的相关因素之一(OR=10026，95%CI 3012～33147;P=0002)。

　　目前,对于FT3/FT4比值是GD药物治疗后复发的独立预测因素尚存在争议。Torring等研究未得出FT3/FT4比值是GD药物治疗后复发的独立预测因素[14]。而Yoshimura等证实了复发组治疗前的FT3/FT4比值与未复发组相比较具有统计学差异(P<005),得出了治疗前的FT3/FT4比值是GD药物治疗后复发的独立预测因素的结论[15]。本研究与Yoshimura基本保持一致,但未发现停药后的FT3/FT4比值是GD药物治疗后复发的独立预测因素。

　　综上所述,治疗前TRAb阳性率、甲状腺大小和FT3/FT4比值均是GD药物治疗后复发的相关因素,据此,我们可以更好的为患者选择最佳的治疗方法。

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