肥胖的2型糖尿病患者血浆白细胞介素18含量及其与胰岛素抵抗的关系

　　作者：李伟民 傅祖植 作者单位：咸宁医学院内科，湖北 咸宁 437100

　　【摘要】 目的 探讨肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者血浆白细胞介素18(IL18)水平及其与胰岛素敏感性的关系。方法 受试者分为肥胖T2DM组(42例)，非肥胖T2DM组(40例)和正常体重对照组(37例)。除体重指数、腰臀比值外，各组间在年龄、性别、种族等因素上均具有可比性;禁食12～14 h，空腹静脉取血，测定血浆IL18，血脂(TG和TC)、空腹血糖(FPG)、空腹血浆胰岛素(FPI)，并计算胰岛素敏感性指数(ISI)。结果 血浆IL18含量在肥胖T2DM组〔(19710±4218) pg/ml〕明显高于非肥胖T2DM组〔(12845±3940)pg/ml〕(P<005)和对照组〔(11991±3412)pg/ml〕(P<001);非肥胖T2DM组与对照组之间比较无显著差异(P>005)。血浆IL18水平与ISI呈显著负相关(r=-048，P<001);与空腹TG水平呈正相关(r=036，P<005)。结论 血浆IL18水平可能与肥胖T2DM发生有关，血浆中IL18含量升高可能加重肥胖T2DM患者的胰岛素抵抗。

　　【关键词】 糖尿病,肥胖,白细胞介素18,胰岛素抵抗

　　肥胖与2型糖尿病(T2DM)存在密切关系。体脂含量多少，体脂分布异常在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)以及T2DM的发生中起着极其重要的作用。近年来发现脂肪组织有分泌炎性细胞因子的功能，并且在肥胖的T2DM患者血液中有IL18和C反应蛋白(CRP)浓度的改变〔1，2〕。肥胖介导的细胞因子的产生，可能是IL18等炎症标志物升高的一个重要的中枢机制，其升高很可能与肥胖相关性胰岛素抵抗(IR)密切相关〔3〕。新近研究还表明，IL18可能是胰岛素信号的负性调节因子。其浓度的升高可使胰岛素受体的激活被抑制〔2〕，从而加重肥胖T2DM患者体内的IR 。本文通过检测肥胖T2DM患者血浆IL18含量，并计算胰岛素敏感性指数(ISI)，旨在探讨肥胖T2DM患者血浆IL18水平及其与IR的关系。

　　1 对象与方法

　　11 对象 符合1998年WHO诊断标准〔4〕的T2DM患者82例。糖尿病病程8～15年。男67例，女15例，年龄60～79(平均6831±623)岁。受检者空腹血糖均在761～932(平均798±071)mmol/L。其中42例为肥胖组，体重指数(BMI)：(27±210) kg/m2，腰臀比(WHR)：093±006，经CT腹部脂肪检查，腹部皮下脂肪(ASF)CT值低于-40 Hu，为腹型肥胖(WHR≥090)。另40例为非肥胖组，BMI：(21±122) kg/m2，WHR：068±004，腹部ASF的CT值为(-12±32)Hu。正常体重对照组37例，为我院老年健康体检者，BMI：(21±211) kg/m2， WHR：067±007，ASF的CT值为(-13±14)Hu。各组间在年龄、性别、种族等因素上保持齐同可比性。所有对象的排除标准：T2DM确诊前已有高血压;明确的心、肺、肝、脑疾患;非糖尿病性肾病疾患;糖尿病急性并发症;急性和慢性感染性疾病;近期创伤、手术(6个月内);恶性肿瘤等。

　　12 方法

　　121 标本采集及一般项目测定 所有研究对象于禁食12 h后次晨空腹静脉取血3 ml，测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、空腹血浆胰岛素(FPI)，并计算ISI〔5〕。血浆胰岛素采用微粒子化学发光全自动免疫法检测(美国贝克曼公司提供)。其余标本离心分离血浆，收集于冷冻管内，置-70℃储存，用于IL18测定。

　　122 IL18测定 人IL18 ELISA试剂盒购于日本MBL公司，该Kit与血中胰岛素，C肽，胰升糖素、胰多肽和胰岛素样生长因子1等均无交叉反应。灵敏度为125 pg/ml，严格按说明书操作，采用双孔对照。转移100 μl样本至抗体包被的微孔中，室温孵育60 min→洗涤液洗孔4次→转移100 μl耦合液至每孔中，室温孵育60 min→洗涤液洗孔4次→转移100 μl酶作用底物至每孔中，室温孵育30 min →每孔加入100 μl终止液以终止反应→酶标仪450 mm读吸光度。描绘不同稀释浓度IL18标准品曲线，稀释倍数×标准曲线上得出的读数，则为样本浓度(pg/ml)。

　　13 统计学处理 所有数据以x±s表示，采用SPSS100软件进行方差分析，q检验及多元逐步回归分析。

　　2 结果

　　21 T2DM组及对照组IL18含量和各参数指标变化结果 见表1。

　　22 检测项目的相关性 分别以IL18、ISI为应变量作逐步回归分析，发现血浆IL18与ISI呈显著负相关(r=-048，P<001);与空腹TG呈显著正相关(r=036，P<005);IL18参与了ISI的变异;血浆TG、体重和IL18对ISI总的影响程度为 4781%。

　　表1 受试3组IL18含量和各参数比较(略)

　　与非肥胖组比较：1)P<005;与正常体重对照组比较：2)P<001

　　3 讨论

　　IL18在免疫和炎症反应中发挥重要作用〔3〕。它可以下调脂肪细胞的脂蛋白酶(lipoprotein lipase，LPL)，刺激急性期蛋白的合成，增加下丘脑垂体轴的活性，参与多种内分泌疾病的发病过程〔6〕。Whitman等〔1〕发现同野生型小鼠相比，IL18受体基因敲除的小鼠血糖迅速下降，脂肪组织减少，基础代谢率和能量消耗增加，且在高脂饮食下也不易发生肥胖。新近还发现在具有IR的肥胖症患者及肥胖T2DM患者中，其IL18在脂肪组织中的信使RNA(mRNA)表达和蛋白质水平，血循环浓度均有所增加〔3〕。提示肥胖是一种低度的系统性炎性疾病。Olusi等〔3〕观察成人BMI与IL18呈正相关，并证明在31～49岁的年轻人中高BMI与高浓度的IL18有关。肥胖机体过度表达的IL18在IR中可能起核心作用。IR是T2DM的重要特征之一。IL18在IR方面的研究有望为治疗T2DM开辟新的途径。

　　本研究结果显示，肥胖T2DM组患者血浆IL18水平明显高于非肥胖组和对照组。而非肥胖组与对照组之间IL18含量无显著差异(P>005)，提示IL18含量升高对肥胖T2DM存在潜在影响，似说明IL18对脂肪组织有直接作用。可能刺激和诱导脂肪细胞体积增大，加重内脏脂肪沉积和腹型肥胖的产生。从而也加速肥胖的糖尿病患者体内IR特别是脂肪组织的IR。使得其糖代谢紊乱较非肥胖者更难以控制，血糖水平更高。Yudkin等〔7〕研究了北美印第安人的比马族(Bima)(他们有肥胖T2DM的高发病率)，发现在未患糖尿病的比马人中，空腹血浆IL18浓度与肥胖呈正相关，与胰岛素作用呈负相关。这揭示IL18与胰岛素作用之间的关系可能通过肥胖来调节。

　　本研究结果的相关分析也表明，血浆IL18含量与ISI在3组之间呈有意义的负相关。IL18与TG在3组之间也存在正相关作用。同Esposito〔8〕的报道相似。IL18加重肥胖的T2DM患者的IR包括以下几个方面：①加速脂肪代谢，导致体内游离脂肪酸(FFA)水平增高，动物实验已发现用IL18抗体中和IL18后，不仅胰岛素敏感性增高，而且血浆FFA水平也降低〔9〕。提示IL18加重IR的作用，部分是通过上调FFA水平而产生的;②肥胖的T2DM脂肪细胞、肝细胞产生的IL18，通过内分泌或旁分泌抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，以降低胰岛素的作用〔6〕;③IL18对脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4(GluT4)有下降作用，GluT4是外周组织利用葡萄糖的限速酶，IL18通过抑制GluT4表达而抑制了胰岛素刺激的葡萄糖转运。

　　综上，IL18在介导肥胖的T2DM患者的IR中可能起到中心介质的作用。它从不同层次，不同环节干扰了胰岛素的生理功能。IL18介导的IR的作用途径和机制尚未完全清楚。继续这方面的研究将为提示IR的成因及相关疾病的诊治开辟新的途径。

　　【参考文献】

　　1 Whitman SC，Ravisankar P，Daugherth AlanInterleukin18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-) mice through release of interferongamma〔J〕Circ Res，2002; 90(2):E348

　　2 Marfella R，Esposito K，Siniscalchi M,et alEffect of weight loss on cardiac synchronization and proinflammatory cytokines in premenopausal obese women〔J〕Diabetes Care，2004; 27(1):4752

　　3 Olusi SO，AlAwadhi A，Abraham MRelations of serum interleukin 18 levels to serum lipid and glucose concentrations in an apparently healthy adult population〔J〕Horm Res，2003; 60(1):2933

　　4 傅祖植糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准〔M〕见:叶任高内科学第6版北京:人民卫生出版社,2004:797

　　5 李光伟，潘孝仁，Stephen Lillioja，et al检测人群胰岛素敏感性的一项新指数〔J〕中华内科杂志，1993;32(10)：6567

　　6 Esposito K，Pontillo A，Ciotola M,et alWeight loss reduces interleukin18 levels in obese women〔J〕J Clin Endocrinol Metab，2002;87(8):38646

　　7 Yudkin JS，Stehouwer CD，Emeis JJ,et alCreactive protein in healthy subjects:associations with obesity，insulin resistance，and endothelial dysfunction:a potential role for cytokines originating from adipose tissue〔J〕Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19(4):9728

　　8 Esposito K，Pontillo A，Di Palo C,et alEffect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women：a randomized trial〔J〕JAMA,2003;289(14):1799804

　　9 Guebre XM，Yang S，Lin HZ,et alAltered hepatic lymphocyte subpopulations in obesityrelated murine fatty livers：potential mechanism for sensitization to liver damage〔J〕Hepatology，2000;31(3):63340