老年高尿酸血症与糖尿病

　　作者：杨明功 章秋 郭延云　　作者单位：230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科

　　【关键词】 糖尿病

　　尿酸是嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症是一种嘌呤代谢障碍性疾病。随着经济迅速发展，生活水平的提高，社会人口老龄化，老年高尿酸血症和糖尿病(DM)的患病率在逐年增加，影响人们的生活质量，威胁着人类健康，值得重视，应积极防治。

　　1 高尿酸血症的影响因素

　　血尿酸水平受多种因素的影响，诸如性别、年龄、种族、遗传、地理环境、职业和生活习惯，以及疾病和药物等等。近年的研究发现，原因不明的高尿酸血症常与肥胖、原发性高血压、2型糖尿病(T2DM)等代谢性疾病并存，称为代谢综合征。高尿酸血症在欧洲和北美地区的患病率约2%～18%，近年部分地区高达24%[1]。高尿酸血症在东方民族中曾被视为少见病，然而第二次世界大战之后，日本经济迅速发展，蛋白质类食品成倍增加，至今高尿酸血症和痛风已成为盛行病，老年人群尤然[2～5]。我国在20世纪80年代初进行的人群调查，高尿酸血症患病率男性为4%，女性为3%[2]。90年代后期山东省的人群调查高尿酸血症患病率男性为579%，女性为244%[3]。随着年龄的增长，高尿酸血症患病率也进一步增高，如季宏等[5]分析618例年龄>60岁，平均(655±136)岁的退休干部，发现高尿酸血症患者116例，占总数的188%，在超重和肥胖组高尿酸血症发生率为423%，而正常体质量组为89%，消瘦组为898%。并且116例高尿酸血症患者超重或肥胖(6552%)、糖耐量异常或DM(3448%)、高三酰甘油(TG)(3879%)、高胆固醇(TC)(2586%)、高血压(4483%)、冠心病(285%)、脑梗死(1466%)的发生率比正常尿酸组显著增高。嘌呤的分解代谢增强和尿酸的生成增加是DM的特征。在225%的1型糖尿病(T1DM)和295%的T2DM患者中发现有高尿酸血症[6]。大量流行病学调查及临床研究发现，高尿酸血症者为DM的高发人群，为避免高尿酸血症的危害，主动预防DM慢性并发症，应重视并积极防治DM患者的高尿酸血症。

　　2 DM患者血尿酸增高的原因和机制

　　尿酸主要经肾脏排泄，血尿酸从肾小球自由滤过后，几乎全部被肾小管重吸收。正常情况下，尿中尿酸含量应与血尿酸水平呈正相关，即血尿酸高时，肾脏增加尿酸的排泄以保证血尿酸水平正常。高尿酸血症发生的原因主要有两方面，即尿酸排泄减少或尿酸产生过多。在DM高尿酸血症的形成中肾脏因素起着主导作用，所有高尿酸血症的病人肾脏的尿酸排泄功能均受损。研究发现，T2DM患者血尿酸水平显著高于非DM患者，高尿酸血症组DM的发生率显著高于正常血尿酸组。故认为高尿酸血症是T2DM的一个特征，高胰岛素血症和胰岛素抵抗(IR)是高尿酸血症的危险因素。T2DM高尿酸血症以尿酸排泄能力减退为主，其主要机制是：①高胰岛素血症：胰岛素能促进肾脏对尿酸的重吸收，高胰岛素血症会使肾脏排泄尿酸减少，由此导致血尿酸增高[7];②DM患者中黄嘌呤氧化酶活性增加，加速次黄嘌呤代谢为尿酸[8];③增龄、糖尿病肾病(DN)、高血压、肾动脉硬化致肾功能减退(肾小球滤过率下降)或肾小管缺血、缺氧致肾小管排泄尿酸能力减退[9];④尿酸的生成过程经过糖酵解途径，其中，关键酶三磷酸甘油酸脱氢酶在T2DM患者中的活性下降，糖酵解途径受抑，结果导致尿酸、TG、血糖增加[10];⑤影响尿酸排泄的药物。老年患者往往合并多系统疾病，其使用的利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺或乙胺丁醇等药物均能升高血尿酸。T2DM患者的血尿酸水平也受血糖和尿糖的影响，如尿糖显著增高，肾小管对葡萄糖的重吸收增加，会竞争性抑制尿酸重吸收，使尿酸下降。所以，血糖、尿糖明显增高的T2DM患者主要表现为低尿酸血症。高尿酸血症发生于T2DM以下情况：①T2DM早期阶段，IR和高胰岛素血症比较显著而血糖尚未明显升高;②血糖得到较好的控制且存在肾脏排泄尿酸的能力减弱;③严重的DN、肾功能不全引起继发性高尿酸血症[9]。有研究发现，高尿酸血症与早期DM、IR、早期DN相关联。在胰岛β细胞分泌缺陷为主时，血胰岛素水平低，肾脏滤过减少，可能是低尿酸的主要原因[11]。

　　3 DM高尿酸血症及其并发症的危害

　　DM并发症基本病理改变，是大血管粥样硬化和微血管病变。大血管并发症主要有心血管、脑血管与周围血管病变，微血管病变可引起眼病、肾病和神经病变。

　　3.1 尿酸是血管(粥样硬化)病变独立危险因素 研究发现，T2DM患者血尿酸水平与慢性并发症发生率呈正相关，尿酸是血管粥样硬化的一个危险因素，Tseng等[12]对508位平均年龄在638岁的T2DM患者分析发现，发生血管病变组的血尿酸水平显著高于未患组，高尿酸血症组中血管病变发生率与血尿酸水平明显相关，经校正了高血压、脂代谢异常后，此相关依然存在，表明血尿酸是血管病变的独立危险因素。目前认为，尿酸促进血管粥样硬化的机制是：①尿酸易沉积于小动脉壁形成结晶损伤动脉内膜;②尿酸是抗氧化剂也是氧化剂原，可能通过氧化应激、氧自由基生成增多、促进低密度脂蛋白氧化而损伤血管内皮细胞[13];③尿酸可通过阴离子载体进入血管平滑肌细胞内，在环加氧酶、局部血栓素、血小板源性生长因子的参与下激活特异性有丝分裂原活化蛋白激酶，从而促进血管平滑肌细胞增殖[14];④尿酸在血管平滑肌细胞内还可通过激活核因子NFκB而激活单核细胞趋化因子[15]，尿酸还可直接刺激单核细胞释放白介素1(IL1)、白介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)促进血管粥样硬化。

　　3.2 高尿酸血症与代谢综合征 血管粥样硬化的发生与肥胖、高血压、高TG直接相关，而TG水平、高血压发生率在高尿酸血症组显著高于血尿酸正常组，肥胖者尿酸增高。肥胖、高血压、高TG、高血糖是代谢综合征的4个重要组成部分，曾称“死亡四重奏”。而高尿酸血症是IR的特征，与代谢综合征关系密切。许多慢性并发症发生的病理基础都与高尿酸血症有着直接或间接的联系，互为因果，造成恶性循环。有文献报道，在有DM危险因素的人群中，糖耐量异常者和DM患者血尿酸水平高于糖耐量正常人群[16]。高尿酸血症可加速T2DM患者肾脏病变的发生与发展，且血尿酸水平升高是T2DM患者卒中的前兆[11]。

　　4 DM高尿酸血症防治策略

　　高尿酸血症与DM及其并发症密切相关，相互影响且与肥胖、高血压、血脂异常等具有共同发病基础，组成当今威胁人类健康的代谢综合征。对DM合并高尿酸血症的治疗，应根据患者尿酸水平、临床症状、合并症等情况，采取不同的治疗策略。

　　4.1 治疗原则 (1)避免使用升高血尿酸的药物和进食含高嘌呤的食物。(2)多饮水，碱化尿液(尿pH维持在65左右)，以促进尿酸排泄。(3)积极控制体质量、血糖、血压，纠正脂代谢紊乱，增强胰岛素敏感性，减轻高胰岛素血症。(4)合理选择药物，纠正高尿酸血症，防止痛风发作。

　　4.2 饮食治疗 主张低嘌呤饮食，控制总热量，适量蛋白质，低脂低盐，多食碱性食物，多饮水，保持每日2 000 ml尿量。传统的观点是限制高嘌呤食物的摄入，以减少尿酸产生，降低血尿酸水平，主张增加碳水化合物和脂肪的摄入，减少肉类摄入，此方法显然与T2DM合并高尿酸血症的发生机制不符，对T2DM不利。近期，国外学者[17]采用低热量、低碳水化合物(占全部热量40%)、高蛋白(占全部热量的30%)饮食治疗与代谢综合征相关的高尿酸血症，取得满意疗效(4月内血尿酸下降18%，痛风性关节炎发作减少67%)。临床研究表明，新型饮食疗法可降低血糖、胰岛素和TG，减轻体质量，增加胰岛素敏感性，减轻高胰岛素血症，促进尿酸排泄，减少DM并发症，值得临床进一步观察和探索。

　　4.3 降糖与降尿酸治疗

　　4.3.1 对DM采取综合方法个体化治疗：根据DM的临床类型，进行个体化治疗。在饮食疗法和适当运动的基础上，选择老年人适宜的口服降糖药或胰岛素使血糖控制达标，避免发生餐前、空腹低血糖和餐后高血糖。

　　4.3.2 DM高尿酸血症的降尿酸治疗：降尿酸治疗的目标是将尿酸控制在饱和浓度以下，预防尿酸盐沉积，避免肾脏损害和痛风性关节炎。降尿酸的药物可分为两类：即抑制尿酸产生的药物和促进尿酸排泄的药物。别嘌呤醇是抑制血尿酸产生的药，适用于尿酸产生过多，有肾结石病史或肾脏功能损害的高尿酸血症患者。苯溴马隆、丙磺舒等是促进尿酸排泄药，目前临床常用的是立加利仙，适用于尿酸排泄减少的患者。老年高尿酸血症DM患者常常伴有高血压、肥胖与脂代谢紊乱，如同时具有能降压、调脂、降糖、降尿酸作用的药物，可获一举三得的效果，应是努力方向。近年临床研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦是具有降尿酸作用的调脂药，此外，还有增加胰岛素敏感性，减轻糖耐量异常的作用，也适宜于此类患者。噻唑烷二酮类的罗格列酮是胰岛素增敏剂，临床应用具有降糖、降压、调脂、降尿酸等多种作用，适用于代谢综合征、高尿酸血症及DM患者。总之，老年人是高尿酸血症、DM的高发人群，高尿酸血症、高血糖都是血管病变的危险因素，严重危害人类健康。老年人应提倡健康的生活方式、合理的饮食结构、良好的心理状态，以减少疾病发生，达到健康长寿，提高生活质量的目的。

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