门冬胰岛素联合吡格列酮治疗肝源性糖尿病的临床观察

　　作者：谭国据,陈俏容,林秋果　　作者单位：广东省阳江市人民医院内2科，广东 阳江

　　【摘要】目的：探讨门冬胰岛素联合吡格列酮治疗肝源性糖尿病的临床疗效。方法：将60例肝源性糖尿病患者随机分为对照组(30例)和治疗组(30例)，对照组给予三餐前皮下注射门冬胰岛素(0.4 U/kg)及保肝降酶抗肝纤维化药物治疗;治疗组在对照组的基础上给予吡格列酮(15 mg/d)，连续服用4周，观察治疗前、后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)变化情况。结果：4周治疗结束后，两组空腹血糖值、餐后2 h血糖值、睡前血糖值及HbA1c较治疗前显着降低(P<0.05);同时治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论：门冬胰岛素联合吡格列酮治疗肝源性糖尿病疗效确切，安全、可靠，值得临床推广。

　　【关键词】 门冬胰岛素,吡格列酮,肝源性糖尿病;临床观察

　　[ABSTRACT] Objective： To explore the effect of combination therapy of insulin aspart and Pioglitazone on hepatogenic diabetes. Methods： A total of 60 patients with hepatogenic diabetes were randomly divided into control group and treatment group by half. Patients in control group were treated by insulin aspart (0.4 U/kg) and drugs which is enzemye-reducing， liver-protecting and anti-hepatic fibrosis. While patients in treatment group were treated with Pioglitazone (15 mg/d) for 4 weeks besides the same therapy as control group. Blood glucose and HbAlc were measured and compared. Results： Fast glucose， blood glucose 2 h after dinner， blood glucose before sleeping and HbAlc were significantly decreased in two groups after treatment (P<0.05)， and there were significant differences between two groups (P<0.05). Conclusions： Combination therapy of insulin aspart and Pioglitazone is effective， safe and reliable. It is worthy extensive clinical application.

　　[KEY WORDS] insulin aspart; Pioglitazone; Hepatogenic diabetes; Clinical observation

　　肝源性糖尿病(Hepatogenous diabetes)是指继发于肝实质损害的糖尿病，临床上以葡萄糖耐量减低或高血糖症为特征[1]。资料显示，约有50%～80%慢性肝病患者存在糖耐量减退(IGT)，其中20%～30%最终发展为糖尿病[2]。该病临床上较为常见，早期的诊断和积极合理的治疗是控制病情，改善预后的关键。我院4年来采用门冬胰岛素联合吡格列酮治疗该病，疗效显着，现报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　收集2007年2月～2011年2月在我院住院的肝源性糖尿病患者60例，其中男性32例，女性28例，年龄20～75岁，平均病程(9.8±3.1)年，空腹血糖水平7.5～15.9 mmol/L，餐后2 h血糖水平12.3～21.8 mmol/L。病例中慢性乙型肝炎者36例，慢性丙型肝炎者5例，酒精性肝病者4例，肝炎后肝硬化者15例。将60例肝源性糖尿病患者随机分为对照组(30例)和治疗组 (30例)，两组患者性别、年龄、病程方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2　诊断标准

　　肝源性糖尿病的诊断[3]符合：(1)有慢性肝病史，肝病发生在糖尿病之前或同时发生;(2)无糖尿病既往史和家族史，糖尿病症状轻或无;(3)有肝病的临床表现和生化学检查异常，或影像学检查证据;(4)糖尿病的诊断符合1999年WHO及国际糖尿病联盟公布的标准[4]：即空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或口服糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L;(5)排除垂体、肾上腺、甲状腺等疾病所引起的继发性糖尿病及原发性糖尿病。

　　1.3　方法

　　治疗组给予门冬胰岛素、吡格列酮以及保肝降酶抗肝纤维化药物，对照组给予门冬胰岛素及保肝降酶抗肝纤维化药物治疗。各组均给予糖尿病饮食，胰岛素均选用门冬胰岛素(诺和诺得公司生产)，以小剂量(0.4 U/kg)三餐皮下注射;吡格列酮(重庆科瑞制药有限责任公司生产)每日晨服15 mg，共住院治疗4周，各组均给予糖尿病饮食。同时记录治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、睡前血糖及HbA1c的变化情况。

　　1.4　疗效评价

　　空腹血糖降至7.0 mmol/L以下，餐后血糖降至11.1 mmol/L以下，视为达标;否则视为疗效不佳。出现低血糖反应或谷丙转氨酶升高和(或)血总胆红素升高者视为不良反应。

　　1.5　统计学处理

　　采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析。两组间均数采用t检验，数据以(x-±s)表示。检验水准α=0.05。

　　2　结果

　　2.1　血糖的变化情况

　　60例肝源性糖尿病患者入院治疗结束后，各时间点的血糖均有不同程度下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组与对照组进行组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。表1　两组治疗前后血糖变化情况

　　2.2　HbA1c变化情况

　　经过4周治疗后对照组HbA1c值由(7.34±0.67)%下降至(6.78±0.54)%，治疗组HbA1c值由(7.42±0.68)%下降至(6.49±0.32)%，两组治疗4周后与治疗前比较差异具有统计学意义(P<0.05);治疗组与对照组进行组间比较，差异存在统计学意义(P<0.05)，见表2。表2　两组患者治疗前后HbA1c变化情况

　　2.3　安全性评价

　　对照组和治疗组均未出现严重低血糖反应，未出现肝功能损害(谷丙转氨酶升高或者血总胆红素升高)。

　　3　讨论

　　肝脏是人体维持血糖稳定和多种激素代谢的重要器官。肝脏功能受损往往影响正常的糖代谢，导致葡萄糖耐量减低甚至糖尿病。1906年，Naunyn等首先提出将继发于肝实质损伤的糖尿病称为肝源性糖尿病。肝源性糖尿病患者以餐后血糖升高为主。肝源性糖尿病的发病机制主要为：(1)胰岛素抵抗，目前认为胰岛素抵抗是肝源性糖尿病的重要因素[5];(2)酶活性降低;(3)肝炎病毒及其免疫复合物可同时损害肝脏和胰岛细胞[6,7];(4)营养因素;(5)低钾、缺锌、服用噻嗪类及呋塞米等利尿剂等。肝源性糖尿病的治疗目的是改善和保护肝功能，降低血糖，缓解症状，降低病死率。原则上禁用磺脲类和双胍类制剂，因为磺脲类制剂刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，会加剧内源性高胰岛素血症;而双胍类制剂因在肝功能不全时易导致乳酸酸中毒。传统治疗多采用速效人胰岛素三餐前皮下注射，起到控制餐后血糖及保护肝功能的作用，但对基础血糖控制不理想，长效及预混胰岛素易导致夜间低血糖。吡格列酮是一种胰岛素增敏剂，联合速效人胰岛素可平稳降血糖，吡格列酮的主要作用机制是激活过氧化物酶体增值激活受体-γ(PPAR-γ)，调控一系列靶基因转录，直接降低胰岛素抵抗，抑制肝糖输出，增加胰岛素敏感性，降低血糖;该药既可改善肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性，同时对β细胞功能也有一定保护作用[8]。本文研究发现， 门冬胰岛素联合吡格列酮治疗肝源性糖尿病4周后空腹血糖值、餐后2 h血糖值、睡前血糖值及HbA1c值较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，并且与对照组比较差异存在统计学意义(P<0.05)，说明门冬胰岛素联合吡格列酮治疗肝性糖尿病比单纯应用门冬胰岛素疗效显着。

　　综上所述，门冬胰岛素联合吡格列酮既能降低肝性糖尿患者的餐后血糖，又能降低空腹血糖，最终平稳降血糖，同时又无明显不良反应，所以是一种安全、可靠的治疗肝源性糖尿病方法。值得临床推广。

　　【参考文献】

　　1　Sibley SD， Palmer JP， Hirsch IB， et al. Visceral obesity， hepatic lipase activity， and dyslipidemia in type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2003， 88： 3379-3384.

　　2　Kuriyama S， Miwa Y， Fukushima H， et a1. Prevalence of diabetes and incidence of angiopathy in patients with chronic viral liver disease[J]. J Clin Biochem Nutr， 2007， 40： 116-122.

　　3　姜丽萍， 赵金满. 肝源性糖尿病的诊断与治疗[J]. 世界华人消化杂志， 2007， 15(6)： 617-621.

　　4　陈灏珠. 实用内科学[M]. 11版. 北京： 人民卫生出版社， 2002： 958.

　　5　黄涛， 秦波. 肝源性胰岛素抵抗的研究进展[J]. 世界华人消化杂志， 2008， 16(6)： 653-657.

　　6　Zein CO， Levy C， Basu A， et a1. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus： a prospective cross-sectional study[J]. Am J Gastroenterol， 2005， 100： 48-55.

　　7　Arao M， Murase K， Kusakabe A， et a1. Prevalence of diabetes mellitus in Japanese patients infected chronically with hepatitis C virus[J]. J Gastroenterol， 2003， 38： 355-360.

　　8　Buchanan TA， Xiang AH， Peters RK， et al. Preservation of pancreatic be-ta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treat-ment of insulin resistance in high-risk hispanic women[J]. Diabetes， 2002， 51(9)： 2796-2803.