来氟米特联合糖皮质激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎效果

　　作者：曹彩霞，王苓，刘丽秋 　(山东省青岛疗养院，山东 青岛 266003; 青岛大学医学院附属医院肾内科)

　　[摘要]目的 了解来氟米特(LEF)治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的临床效果、安全性和副作用。方法 10例活动性狼疮性肾炎(LN)病人，肾活检显示为活动性Ⅳ型狼疮性肾炎，治疗前尿蛋白>2 g/24 h，有明显血尿或管型尿，应用LEF联合糖皮质激素治疗6个月。用药期间监测血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、抗核抗体及抗双链抗体滴度、红细胞沉降率和补体C3 等，6个月后行疗效和安全性的评价。结果 共有6例(60%)缓解，3例部分缓解，1例无效。2例出现胃肠道反应，1例发生过敏反应，1例发生一过性白细胞下降，未见肝功能异常。结论LEF联合糖皮 质激素治疗能有效控制狼疮活动且副作用轻，耐受性好。

　　[关键词] 狼疮肾炎;来氟米特;糖皮质激素类;治疗结果

　　EFFECTS OF LEFLUNOMIDE COMBINED WITH GLUCOCORTICOSTEROIDS ON PATIENTS WITH DIFFUSE PROLIFERATIVE LUPUS NEPHRITIS

　　CAO CAI-XIA， WANG LING， LIU LI-QIU

　　(Qingdao Sanatorium of Shandong Province， Qingdao 266003， China)

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy， safety and adverse effects of Leflunomide (LEF) in the treatment of patients with diffuse proliferative lupus nephritis (type Ⅳ). MethodsTen patients with lupus nephritis (LN) were confirmed by renal biopsy as having type-Ⅳ LN. They had obvious hematuria or cylinderuria， proteinuria was >2.0 g/24 h before treatment. LEF and corticosteroid were given for six months. During the treatment， the blood and urine routine， 24-hour urine protein quanti-ty， hepatic and renal functions， antinuclear antibody， anti-double stand antibody titer， blood sedimentation， and complement C3were monitored. The efficacy and safety were evaluated six months later. ResultsRenal remission achieved in six of 10 patients (60%)， partial remission in three， and unresponsive in one to LEF treatment. Gastrointestinal reaction occurred in two patients， allergy in one， transient leucopenia in one. Abnormal hepatic function was not observed. ConclusionWith mild side effects and good tolerance， LEF is effective in controlling lupus nephritis.

　　[KEY WORDS]lupus nephritis;Leflunomide; glucocorticoids;treatment outcome

　　狼疮性肾炎(LN)的传统治疗首选糖皮质激素或联合环磷酰胺(CTX)冲击疗法。但Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗仍是肾脏病领域的一个难点。来氟米特(LEF)是一种新型的免疫抑制剂，以往主要用于治疗类风湿性关节炎，近年来，有学者尝试将其用于治疗多种自身免疫性疾病。本研究观察LEF治疗10例Ⅳ型LN的临床效果、安全性及不良反应。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 10例系统性红斑狼疮(SLE)病人均符合1982年美国风湿病协会的诊断标准，有明确肾炎的临床症状，尿蛋白定量>2 g/24 h，伴镜下血尿，肾活检证实为Ⅳ型LN(WHO分型)。其中男3例，女7例;年龄18～65岁，平均(31±12)岁。病程1～23 个月，平均(11.5±7.8)个月。初治病人6例，既往使用大剂量糖皮质激素或联合间断CTX冲击治疗无效或复发4例。

　　1.2 治疗方法 采用糖皮质激素联合LEF治疗。10例Ⅳ型LN病人开始3 d口服LEF 60 mg/d，第4天开始以20 mg/d维持，连续服用6个月。与此同时，6例初治病人首先给予甲基泼尼松龙0.5 g静滴，每日1次，连续3 d后口服泼尼松0.8 mg/(kg?d)，4周后渐减量至15～20 mg/d维持。对4例曾用过多种免疫抑制剂治疗无效或复发的病人，原口服糖皮质激素量不变，用LEF治疗4周后糖皮质激素逐渐减量至15～20 mg/d。未用其他免疫抑制剂。

　　1.3 检测指标 于用药前后每周测1次血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量，每月测1次免疫指标(ENA酶谱、抗-dsDNA、补体C3 、C4 )和肝肾功能、血脂。

　　1.4疗效判断[1] ①缓解:尿蛋白<1.0 g/24 h(连续2次以上)或血清清蛋白>35 g/L，无活动性尿沉渣(尿红细胞< 10× 10 5 /L，无细胞管型);Scr正常或下降≥Scr基础值的50%。②无效:尿蛋白>2.0 g/24 h(起始尿蛋白2～4 g/24 h)或下降值<基础值的50%(起始尿蛋白>4 g/24 h);或血清清蛋白<30 g/L或有活动性尿沉渣(尿红细胞>20×105 /L，细胞管型)或Scr下降值≤Scr基础值的50%。③部分缓解:介于缓解与无效之间。

　　2 结果

　　治疗1个月后10例病人发热、关节痛、精神异常等症状基本控制，水肿减轻;治疗3个月后尿蛋白明显下降，血清清蛋白、补体C3 回升，肝功能、肾功能、血常规趋于正常，红细胞沉降率下降，多项免疫指标逐步阴转。见表1。

　　表1 Ⅳ型LN病人治疗6个月前后各指标检测结果及比较(略)

　　与治疗前相比，*t′=2.804～7.430，P <0.05

　　经LEF联合糖皮质激素治疗，共有6例(60%)缓解，3例(30%)部分缓解，1例无效(肾活检示慢性化病变严重)。在治疗初期，2例出现消化道症状，1例出现皮疹，1例出现一过性白细胞下降，经对症治疗后好转。所有病人在长期治疗中，未见肝功能异常等严重不良反应。

　　3 讨论

　　LEF是一种新型的免疫抑制剂，它对器官移植后的免疫排斥反应有抑制作用，对类风湿性关节炎有治疗作用。但在肾小球疾病治疗中的应用尚处于探索阶段，报道甚少[2]。其作用机制包括:①抑制嘧啶的从头合成。②抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，抑制中性粒细胞的趋化和表达。③抑制抗体的产生和分泌，抑制B淋巴细胞的增殖。④抗炎作用[3]。LEF对MRL/lpr小鼠自发系统性红斑狼疮有缓解作用，对抗-dsDNA抗体的产生有较强的抑制作用，能缓解并发的淋巴结肿大，能明显减轻肾小球肾炎的病理改变，减少IgG免疫复合物在肾小球 内的沉积[4]。本文应用LEF治疗LN，虽然例数尚少，观察时间尚短，但初步结果显示，LEF联合糖皮质激素治疗对于控制狼疮活动，缓解病情有一定效果，有效率为60%。LN尤其是Ⅳ型LN的治疗一直是棘手的问题，传统甲基泼尼松龙冲击联合间断CTX冲击疗法，大大改善了LN病人的远期预后，5年肾存活率由不到50%提高到78%～97%[5]。尽管如此，仍存在许多难以解决的问题，如部分病人仍不能获得缓解，CTX有肝毒性，骨髓、性腺抑制等不良反应。长期应用大剂量糖皮质激素引起股骨头坏死、继发感染及糖尿病等亦多见。LEF治疗病人无明显肝肾毒性和骨髓抑制，无高血压、骨质疏松、性腺抑制等不良反应，感染发生率低，无明显近期并发症[6]。本文应用该药治疗10例Ⅳ型LN病人，取得较好疗效，治疗后24 h尿蛋白定量明显下降，血清清蛋白显著上升，血尿减少，肾功能明显改善，特别是免疫指标的改善尤为明显，表现为治疗后3个月，自身抗体(ANA，抗-dsDNA)转阴和补体C3 上升。副作用少见且轻，10例中仅2例出现胃肠道反应，1例出现皮疹，1例一过性白细胞下降，无1例因不能耐受的不良反应而退出治疗。综上所述，应用LEF联合糖皮质激素治疗Ⅳ型LN取得了较好的近期临床疗效，且本治疗方案可减少糖皮质激素剂量，减轻长期应用糖皮质激素的 副作用，且价格相对低廉，短期观察无严重不良反应。

　　[参考文献]

　　[1] 张凤山，聂英坤，孙铀，等.来氟米特治疗狼疮肾炎疗效分析[J].中华风湿病学杂志，2004，8:73-76.

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　　[5] CAMERON J S. Lupus nephritis[J]. Am Soc Nephol， 1994，10:413-415.

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