甲状腺激素抵抗症10例临床分析

　　作者：刘靖芳,施秉银　　作者单位：西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安

　　【摘要】目的　探讨甲状腺激素抵抗症患者的临床特点及诊治。方法　分析西安交通大学医学院第一附属医院2002年～2010年诊治的10例甲状腺激素抵抗症患者的临床表现、诊治经过及预后。结果　10例患者中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高者9例，游离甲状腺素(FT4)升高者3例;超敏促甲状腺激素(uTSH)水平正常者2例，升高者8例。3例患者属于垂体抵抗型(PRTH)，临床表现为甲亢;其余7例属于全身抵抗型(GRTH)，其中5例无任何临床症状，1例表现为轻微的甲减，另外1例甲亢和甲减的症状同时存在。3例患者曾给予抗甲状腺药物治疗，2例患者给予L-T4替代治疗，疗效均欠佳。结论　甲状腺激素抵抗症临床表现复杂，治疗上不宜采用抗甲状腺药物。大多数GRTH患者不需要特殊治疗，对有严重甲减表现的GRTH患者、PRTH患者和周围型抵抗患者，L-T3是最佳的治疗药物。

　　【关键词】 甲状腺激素抵抗,甲状腺激素,促甲状腺激素

　　甲状腺激素抵抗症(resistance to thyroid hormone， RTH)是一罕见的常染色体显性遗传性疾病。家族性发病占75%～85%，散发病例占15%～25%，迄今为止世界各地发现共有250多个家系，700多例RTH患者，发病率大约1/5万[1]。本文对2002～2010年门诊接诊的10例RTH患者的临床特点和治疗经过进行分析，现报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　10例RTH患者为2002～2010年西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科门诊病例。男2例，女8例，年龄5～65岁，平均年龄27岁。5例为散发RTH患者，另外5例来自于同1个RTH家系，先证者为孙女，其曾祖母、外祖母、母亲及弟弟均为RTH患者。

　　1.2　方法

　　对所有患者随访1～5年，每3～6月复诊1次，每次均行甲状腺功能检查，并分析临床特点和治疗经过及转归。

　　2　结　　果

　　2.1　生化检测结果

　　10例患者中，血清总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine， TT3)升高者6例;总甲状腺素(total thyroxine， TT4)升高者8例;游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine， FT3)升高者9例;游离甲状腺素(free thyroxine， FT4)升高者3例;2例患者血清超敏促甲状腺激素(ultra-sensitive thyrotropin， uTSH)正常，8例升高(4.25～31.70 μIU/mL)。所有患者初诊时的甲状腺功能检查结果见表1。9例患者甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody， TGAb)、甲状腺微粒体抗体(thyromicrosome antibody， TMAb)正常;其中1例患者TGAb57.6%(正常值<30%)、TMAb57%(正常值<20%)升高。10例患者甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody， TSAb)均正常，垂体CT或MRI检查均未见异常。表1　10例患者甲状腺功能检查结果

　　2.2　临床特点

　　3例患者出现怕热、多汗、腹泻、烦躁易怒等甲状腺功能亢进症的表现。1例患者仅有轻微畏寒、乏力等甲状腺功能减退的表现。另1例患者既有畏寒、乏力、便秘、脱发、记忆力减退和智力低下等甲状腺功能减退的表现，同时，也合并多动、心悸等甲状腺功能亢进症的表现。2例患者出现语言障碍，发音不清，其中1例患者合并感觉神经性耳聋。其余5例患者无任何临表现。10例患者甲状腺均Ⅰ～Ⅱ度肿大，质地中等，无触痛，无震颤及血管杂音。3例患者出现心动过速，心率98～110次/min。10例患者生长发育、骨龄均正常，未见Graves病眼征或胫前黏液性水肿。

　　2.3　治疗经过及转归

　　3例患者因误诊为“甲状腺功能亢进症”，给予抗甲状腺药物“他巴唑10～30 mg/d”或“丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil， PTU)150 mg/d”治疗，甲状腺功能一直未恢复正常，其中1例患者后改服“三碘甲状腺乙酸(triidothyroacetic acid， TRIAC)0.375mg/d”治疗半年，甲状腺无缩小，甲状腺功能无明显改变(表2)。2例患者因误诊为“原发性甲减”服用“甲状腺素片20～40 mg/d”或“优甲乐50～100 μg/d”治疗3～6年，甲状腺功能始终未能恢复正常。其中1例以甲状腺功能减退为主要临床表现的患者后给予L-T3 50 μg/d试验性治疗2月，甲状腺功能恢复正常：TT3 2.1 μg/L，TT4 119 μg/L，FT3 8.17 pmol/L，FT4 16.74 pmol/L，uTSH 2.93 mIU/L。1例患者仅服用“富马酸比索洛尔5 mg/d”治疗，随访观察病情平稳。其余5例RTH患者未给予任何特殊治疗，定期随访均未诉特殊不适。表2　1例RTH患者TRIAC治疗前后甲状腺功能的检查结果

　　3　讨　　论

　　RTH 是由于甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor， TR)β基因突变引起甲状腺激素(thyroid hormone， TH)与受体的亲和力下降，导致包括垂体在内的靶器官对TH的反应性降低而引起的一类综合征。血清FT3和/或FT4水平升高，伴有血清TSH水平不适当正常或升高为该病的典型生化特征。文中的10例患者在1～5年的随访期内多次查甲状腺功能检查均提示TH水平增高，而TSH水平正常或增高，因此符合RTH的诊断。

　　根据各组织对TH抵抗程度的不同，RTH分为3型：全身抵抗型 (generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)、选择性垂体抵抗型 (pituitary resistance to thyroid hormone， PRTH)和选择性外周抵抗型 (peripheral resistance to thyroid hormone， PerRTH)。GRTH患者垂体和周围组织对TH都存在抵抗，大多数患者无任何临床表现，部分患者可表现为甲状腺功能减退，该型患者目前最常见;PRTH患者对TH的抵抗仅限于垂体部位，一般好发于成人，有甲状腺毒症的临床表现;PerRTH患者仅表现为周围组织对TH不敏感，而垂体TSH细胞对TH的反应正常，患者甲状腺肿大，血清TH水平升高，但临床却表现为甲状腺功能减退。该型患者极为罕见。文中7例患者属于GRTH，其中5例无任何症状，1例有轻微甲减表现，另1例甲亢和甲减的症状同时存在。3例患者属于PRTH，他们均出现了甲亢的临床症状。文献报道RTH以家族性发病多见，但文中10例RTH患者中，散发病例占1/2，这可能与目前所观察的患者数仍较少有一定关系。

　　66%～95% RTH患者存在甲状腺肿大，是最常见的临床表现，大多数是弥漫性肿大。窦性心动过速也是常见症状之一，常与甲状腺肿大合并存在。因此，RTH常被误诊为自身免疫性甲状腺毒症。大约一半RTH患者有不同程度的学习能力下降，可以伴有或不伴有注意力缺乏。相比之下，儿童RTH患者发生注意力缺乏是非常罕见的。1/4的RTH患者智商(intellectual quotients， IQ)低于85%，但IQ<60%是非常罕见的，约见于3%的RTH患者[2]。10%～22% RTH患者存在听力下降，其程度不一，可以表现为从轻微的、只有测听仪才能检测到的听力下降，到严重的感觉神经性耳聋。

　　垂体TSH瘤患者临床上也出现血清T3、T4和TSH水平同步升高，但血清TSHα亚单位与TSH相对分子质量比>1，垂体影像学检查可见占位性病变。文中10例患者行垂体CT或MRI检查均未发现异常，因此不支持“垂体瘤”的诊断。另据报道，RTH可以与其他自身免疫性甲状腺疾病共存，如桥本氏甲状腺炎、Graves'病等，这类患者血清甲状腺自身抗体阳性，由于甲状腺滤泡细胞的破坏，TH水平常轻度升高，而TSH显著升高[3]。文中1例患者不仅血清TH和TSH水平增高，而且TGAb和TMAb水平也较正常升高，因此该患者在RTH的基础上，同时合并桥本甲状腺炎。

　　截止目前，尚无可完全、特异纠正RTH缺陷的治疗方法。其治疗原则应根据病情严重程度和不同类型做出选择。大多数GRTH患者，临床无表现，高水平TH是维持代谢所必须的，可不予治疗。文中的5例患者没有采取治疗措施，随访观察发现，这些患者在高TH水平的代偿作用下，生长发育正常，过着相对正常的生活，仅有轻度的甲状腺肿大。10例患者中的3例在确诊RTH之前，为了降低TH水平，使用了抗甲状腺激素药物治疗(PTU或他巴唑)，虽然反应各不相同，但在TH水平下降的同时往往伴随着血清TSH水平的进一步增高，对于临床症状的改善也无任何作用。文献报道RTH患者由他巴唑15 mg/d增加到PTU 800 mg/d，也未能改善甲状腺功能。而且，在TH水平下降的同时，部分患者甚至出现了生长速度减慢、骨龄与年龄之间的差距增大，后采用药理剂量的L-T4治疗后，才恢复了正常的生长发育和骨骼发育[4]。因此，不应以TH水平恢复正常作为RTH治疗的目标，应避免任何试图降低血清中TH水平的治疗措施。

　　对于以严重甲减为主要表现的GRTH、PRTH以及PerRTH患者，目前多主张采用L-T3治疗，但不同类型所需剂量差别较大。研究发现，L-T3或L-T4抑制TSH分泌的强度是不同的，75 μg L-T3可以抑制，而200 μg L-T4却不能抑制TSH分泌。RTH患者L-T4和L-T3的治疗剂量分别可以达到1 000 μg/d和500 μg/d。文中1例以甲减为主要表现的患者，采用L-T3治疗2月，TSH即维持在正常范围内，但L-T4治疗多年，也未能使TSH水平正常。提示对于RTH患者，L-T3可能是最佳的选择。

　　TRIAC是T4的一种代谢产物，与TRβ的亲和力高于T3，在体内的降解速度较快，可以有效地降低TSH和TH水平，减轻甲状腺肿大，同时，并不增加对周围组织的拟甲状腺激素样作用[5]。文中对1例以甲亢为主要表现的PRTH患者采用TRIAC试验性治疗半年，未能使TSH 和TH水平显著降低。一方面可能由于该患者垂体水平对TH的抵抗程度较重，另一方面可能与剂量和疗程有关。REFETOFF[6]报道TRIAC 1～9 mg/d治疗RTH患者1～6周，对于血清基础TSH水平或内源性T4水平无或仅有轻微的抑制作用，而TRIAC 2.1～2.8 mg/d治疗3～8月显著降低了RTH患者的基础TSH水平(6.2±6.0 mIU/L→0.8±0.8 mIU/L)。

　　【参考文献】

　　[1]OLATEJU TO， VANDERPUMP MP. Thyroid hormone resistance [J]. Ann Clin Biochem， 2006， 43(Pt6)：431-440.

　　[2]BRUCKER-DAVIS F， SKARILIS MC， GRACE MB， et al. Genetic and clinical features of 42 kindreds with resistance to thyroid hormone. The National Institutes of Health Prospective Study [J]. Ann Intern Med， 1995， 123(8)：572-583.

　　[3]AKSOY DY， GURLEK A， RINGKANANONT U. Resistance to thyroid hormone associated with autoimmune thyroid disease in a Turkish family [J]. Endocrinol Invest， 2005， 28(4)：379-383.

　　[4]REFETOFF S， DEGROOT LJ， BENARD B， et al. Studies of a sibship with apparent hereditary resistance to the intracellular action of thyroid hormone [J]. Metabolism， 1972， 21(8)：723-756.

　　[5]KUNITAKE JM， HARTMAN N， HENSON LC， et al. 3， 5， 3'-triiodothyroacetic acid therapy for thyroid hormone resistance [J]. J Clin Endocrinol Metab， 1989， 69(2)：461-466.

　　[6]REFETOFF S. Resistance to thyroid hormone [J]. Clin Lab Med， 1993， 13(3)：563-581.