罗格列酮对2型糖尿病患者血脂水平和血浆PAI1活性的影响

　　作者：胡桂芳　　作者单位：广东医学院附属医院，广东湛江

　　【摘要】 目的 观察罗格列酮对2型糖尿病患者血脂水平和血浆纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)活性的影响。方法60例2型糖尿病患者随机分为常规治疗组和罗格列酮治疗组，每组30例，另选择20例健康体检者作为正常对照组。常规治疗组和罗格列酮治疗组分别于治疗前和治疗后12周检测空腹血糖(FPG)、血脂水平，采用发光底物法测定全部观察对象的PAI1的活性。结果 治疗12周后罗格列酮治疗组的血清甘油三酯(TG)下降、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)升高，血浆PAI1活性明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 罗格列酮可改善糖尿病患者的代谢紊乱，减少血浆PAI1的表达，有助于改善或延缓糖尿病合并动脉粥样硬化的发生。

　　【关键词】 罗格列酮,纤溶酶原激活物抑制物1,2型糖尿病

　　Abstract: Objective To investigate the influence of rosiglitazone on blood lipids and plasma PAI1 activity in type 2 diabetic patients.Methods Sixty patients with type 2 diabetes were randomly divided into rosiglitazone group and control group,and then fasting blood glucose，blood lipids and plasma PAI1 activity in both groups were determined in all patients before and 12 weeks after treatment. Results Compared with control group，serum triglyceride content and plasma PAI1 activity decreased，but serum HDLL level increased in rosiglitazone group after 12week treatment (P<0.05).Conclusion Rosiglitazone can improve the metabolic disturbance and downregulate PAI1 activity in type 2 diabetic patients，which is helpful in the improvement or delay of atherosclerosis development.

　　Key words: rosiglitazone; PAI1; type 2 diabetes mellitus

　　大多数糖尿病患者死于心血管和脑血管动脉粥样硬化，糖尿病是心血管病死亡的独立危险因素。研究显示2型糖尿病患者血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1)水平升高，PAI1水平升高是2型糖尿病大血管病变的重要危险因素之一[1]。目前关于罗格列酮对2型糖尿病患者血浆PAI1水平影响的研究国内少有报道。本文通过监测罗格列酮治疗后2型糖尿病患者血脂水平和血浆PAI1的活性，以观察罗格列酮对2型糖尿病患者血浆PAI1水平的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 病例与分组

　　选择2005年1月至2006年1月在广东医学院附属医院住院部和门诊就医且符合1999年WHO糖尿病诊断标准初诊为2型糖尿病，经控制饮食、减轻体重和适当运动血糖无改善的患者60例，均已排除下列情况者： (1)心功能不全;(2)合并肝肾功能障碍和其它内分泌疾病;(3)高血压病;(4)脑卒中;(5)半年内服用过降脂药物;(6)近1月有感染病史。60例中，男38例，女22例，年龄48～65岁，平均(57.0±6.7)岁。 60例随机分为常规治疗组和罗格列酮治疗组，每组30例。其中常规治疗组男20例，女10例，平均年龄(56.0±7.0)岁。罗格列酮治疗组中，男19例，女11例，平均年龄(57.1±6.4)岁。另选健康体检者20例作为正常对照组，其中男15例，女5例，平均(55.3±7.5)岁。三组的年龄、性别构成等情况具可比性(P>0.05)。

　　1.2 治疗方法

　　两治疗组均控制饮食、减轻体重和适当运动，常规治疗组给予口服格列美脲1 mg，1次/d，如血糖控制不佳，可逐渐加量，最大维持量不超过8 mg/d。罗格列酮治疗组给予口服罗格列酮(商品名文迪雅，葛兰素史克公司生产，4 mg/片)4 mg，1次/d，如血糖控制不佳，加量至4 mg，2次/d。

　　1.3 标本收集与测定

　　60例2型糖尿病患者治疗前及治疗12周后分别抽取清晨空腹静脉血5 mL，其中取静脉血2 mL，用枸橼酸钠混匀抗凝并离心分离血浆，取0.5 mL血浆与等量酸化液进行酸化，备检PAI1的活性，余静脉血分离血清检测血清FPG、TG、胆固醇(TC)、HDLC、LDLC水平。正常对照组：清晨空腹抽取静脉血2～3 mL，血样处理与上述相同，备检PAI1的活性。PAI1活性采用发光底物法测定，试剂盒由上海太阳生物技术公司提供。FPG采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDLL、HDLL采用酶法。

　　1.4 统计学处理

　　采用成组设计t检验，单因素方差分析及q检验。

　　2 结果

　　2.1 常规治疗组和罗格列酮治疗组患者空腹血糖、血脂的情况比较

　　两组患者治疗前的FPG或血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，罗格列酮治疗组患者的FPG水平高于常规治疗组(P<0.05)，TG水平低于常规治疗组(P<0.01)，HDLL水平高于常规治疗组(P<0.01)。详见表1。

　　表1 常规治疗组和罗格列酮治疗组患者治疗前后FPG、血脂水平的比较(略)

　　两组比较：治疗前，均P>0.05;治疗后，* P<0.05，#P<0.01。

　　2.2 罗格列酮对2型糖尿病患者血浆PAI1活性的影响

　　正常对照组清晨空腹PAI1活性为(0.54±0.33) Au/mL。治疗前常规治疗组和罗格列酮治疗组的PAI1活性分别为(1.25±0.64)、(1.24±0.66)Au/mL，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)，但均高于正常对照组(P<0.01)。治疗后，常规治疗组PAI1活性为(1.13±0.71) Au/mL;罗格列酮治疗组PAI1活性为(0.83±0.52) Au/mL，明显低于常规治疗组(P<0.01)，而与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　3 讨论

　　动脉粥样硬化是糖尿病血管病变的重要因素之一，糖尿病患者动脉粥样硬化的发生率远高于非糖尿病患者。研究显示，糖尿病患者存在明显的血管内皮细胞的损伤、血液凝血活性亢进和纤溶活化的抑制[2]。2型糖尿病患者高胰岛素血症、高血糖、高三酰甘油等因素可致脂肪细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等表达PAI1的增加，机体纤溶与抗纤溶动态平衡状态破坏，局部纤溶活性受抑，纤溶活性下降，易于诱发血栓形成;巨噬细胞激活，趋化性增强，促使血管平滑肌细胞的移行和增殖。活化的巨噬细胞释放炎症因子如肿瘤坏死因子a(TNFa)和白细胞介素1等，使血管内皮产生PAI1进一步加重血管损伤和内皮细胞增殖[1]。因而，PAI1表达的增加是2型糖尿病患者高凝状态的重要原因之一，也是2型糖尿病大血管病变的重要危险因素。

　　噻唑烷二酮类的代表药物罗格列酮是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPARγ)的高亲和性配体，广泛用于以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病的治疗。本文用罗格列酮治疗初发2型糖尿病患者12周后血浆FPG水平高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.01)，未达到糖尿病治疗标准,这提示罗格列酮的降糖作用缓慢而轻微，故初发糖尿病患者不适单独运用该药。罗格列酮治疗后血清TG降低，HDLC水平升高，这提示罗格列酮可一定程度地改善糖尿病患者的血脂紊乱。本研究观察到2型糖尿病初发患者血浆PAI1活性显著高于正常对照组水平。经治疗后，罗格列酮治疗组血浆PAI1活性明显低于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.01)。罗格列酮降低PAI1的表达可能的机制是：(1)罗格列酮通过激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ提高组织的胰岛素敏感性而控制血糖水平，改善了糖尿病患者的代谢紊乱;(2)噻唑烷二酮类药物可显著减少脂肪组织中PAI1的表达[3]，抑制TNFa 诱导PAI1表达的增加[4]，改善局部高凝状态，从而降低心血管病变的危险因素。

　　【参考文献】

　　[1] Konstantinides S,Schfer K,Loskutoff D J，et al. Do PAI1 and vitronectin promote or inhibit neointima formation? The exact role of the fibrinolytic system in vascular remodeling remains uncertain[J]. Arterioscler，Thromb Vasc Biol,2002，22(12):19431945.

　　[2] 孙雪峰，周希静，王力宁.糖尿病肾病患者凝血与纤溶平衡变化的研究[J].中国糖尿病杂志，2002，10(2)：9597.

　　[3] Zirlik A，Leugers A，Lohrmann J,et al. Direct attenuation of plasminogen activator inhibitor type1 expression in human adipose tissue by thiazolidinediones[J].Thromb Haemost，2004,91(4):674682.

　　[4] Liu H B，Hu Y S，Medcalf R L,et al.Thiazolidinediones inhibit TNFalpha induction of PAI1 independent of PPARgamma activation[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,334(1):3037.