异位促肾上腺皮质激素分泌综合征一例

　　作者：王玉环　焦杨　王俊红　谢璇　董鹏 作者单位：710004　西安交通大学医学院第二附属医院内分泌科

　　【关键词】 异位促肾上腺皮质激素分泌综合征

　　患者男，60岁。因“口干、多饮1年，肤色增重、下肢水肿半年”于2009年5月4日入院。1年前，无明显诱因出现口干、多饮，无明显多尿、多食及体重减轻，在当地医院诊断为“2型糖尿病”。口服“格列齐特控释片30 mg/d” 控制血糖。半年前，无明显诱因出现颜面及手背皮肤肤色逐渐增重，下肢水肿，伴有乏力、淡漠，为求诊治入我科。病后，无头痛及视物改变，无怕冷、体毛脱落，精神差，食纳可，夜休差，二便如常。既往高血压病史10余年。青光眼病史10余年，2个月前于我院眼科行青光眼手术。鼾症6年余，有夜间睡眠呼吸暂停。否认肝炎、结核病病史。否认糖尿病家族史。从事销售工作，已退休。否认有毒物等特殊物质接触史。否认药物、食物过敏史。无烟酒嗜好。育有1子1女，均体健。

　　入院查体：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压140/70 mm Hg。神志清，精神差，反应略迟钝，自主体位，查体合作。身高1.78 m，体重90 kg，体重指数28.4 kg/m2，腰围106 cm，臀围103 cm。颜面、手背及背部皮肤色黑(图1)，双侧乳头、乳晕深染，余部皮肤黏膜未见明显色素增重，未见到皮肤紫纹，背部多发粟粒大小红色或暗褐色丘疹(图2)。全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无畸形，眼睑轻度水肿，口唇发绀。颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺不大。双侧胸廓对称无畸形，触觉语颤无增强与减弱，叩呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心界略向左下扩大，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音。周围血管征阴性。腹软，未扪及包块，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区、肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约3次/min，未闻及血管杂音。脊柱四肢无畸形，活动自如，双下肢轻度压陷性水肿。生理反射正常，病理反射未引出。

　　辅助检查：(1)血常规(2009年4月21日)：白细胞6.99×109/L[(4.0～12.0)×109/L]，红细胞3.93×1012/L↓[(4.09～5.74)×1012/L]，血红蛋白132 g/L(131～172 g/L)，血小板131×109/L[(100～300)×109/L]，中性粒细胞比率80.9%↑(50%～70%)，淋巴细胞比率11.7%↓(20%～40%)。(2)尿常规(2009年4月21日)：尿比重1.020，pH 5.5，尿蛋白阴性。(3)肝、肾功能(2009年4月21日)：未见异常。空腹血糖6.65 mmol/L↑(3.3～6.0 mmol/L)。(4)血电解质(2009年4月21日)：钠142.2 mmol/L(136～151 mmol/L)，钾2.8 mmol/L↓(3.3～5.3 mmol/L)，氯91.7 mmol/L↓(95～108 mmol/L)，碳酸氢根27.10 mmol/L(20～31 mmol/L)。(5)血气分析(2009年5月4日)：pH 7.502，PCO2 30.9 mm Hg，PO2 55.5 mm Hg，HCO3-std 25.6 mmol/L，BEecf 0.5 mmol/L。(6)血浆皮质醇(2009年4月24日)：1438.00 nmol/L↑[血171～536 nmol/L(7～10时)]。(7)心电图(2009年4月20日)：窦性心律，心率79次/min，心电图大致正常。(8)胸部正位X线片(2009年4月20日)：两肺纹理增重，左肋膈角钝。(9)心脏超声(2009年5月6日)：左心收缩功能正常，舒张顺应性降低。

　　诊治经过：患者入院后完善以下检查并给予对症治疗：(1)血皮质醇规律及1 mg地塞米松抑制试验：2009年5月5日，8am,564.3 nmol/L↑(171～536 nmol/L);2009年5月5日，4pm,506.5 nmol/L↑(64～327 nmol/L);2009年5月5日，12mn,435.8 nmol/L↑(64～327 nmol/L);2009年5月6日(次日1 mg地塞米松后),8am， 622.6 nmol/L↑(171～536 nmol/L)。(2)肾上腺薄层CT(2009年4月28日)：双侧肾上腺弥漫性增生增厚，密度未见明显异常，周围脂肪间隙清晰，考虑双侧肾上腺增生(图3)。(3)血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)(2009年5月11日)： 505.8 pg/ml↑(5～60 pg/ml)。(4)垂体MRI平扫(2009年5月4日)：垂体上缘平直，高度约0.5 cm，垂体信号均匀，垂体柄居中，视交叉及双侧海绵窦形态及信号未见明显异常。结论：垂体MRI平扫未见明显异常(图4,5)。(5)大剂量地塞米松抑制试验：抑制前-血浆皮质醇(2009年5月11日)：590.50 nmol/L↑(171～536 nmol/L);血浆ACTH(2009年5月11日)：505.8 pg/ml↑(5～60 pg/ml);抑制后-血浆皮质醇(2009年5月13日)：585.30 nmol/L↑(171～536 nmol/L);血浆ACTH(2009年5月13日)：632.0 pg/ml↑(5～60 pg/ml)。(6)肿瘤系列(2009年5月7日)：AFP 4.43 ng/ml(0～7.02 ng/ml);CEA 1.36 ng/ml(0～3.4 ng/ml);NSE17.85 ng/ml↑(0～16.3 ng/ml);CA199 14.07 U/ml(0～39 U/ml);CA724 2.92 U/ml(0～6.9 U/ml);铁蛋白622.20 ng/ml↑(男性：30～400 ng/ml)。(7)胸部CT平扫(2009年5月5日)：胸廓对称，两肺野透亮度减低，内见斑片状稍高密度影，两肺门不大，前纵隔内见软组织团影，呈三角形，边界清楚，密度均匀。纵隔内未见明显肿大淋巴结，心脏及大血管未见明显异常。结论：两肺炎性改变。前纵隔软组织肿块，考虑胸腺瘤可能(图6)。(8)上腹部超声(2009年5月6日)：肝、胆、胰、脾、双肾声像图未见明显异常。(9)上腹部CT(2009年5月17日)：未见明显异常。(10)甲状腺功能(2009年5月25日)：FT3 1.962 pg/ml(1.21～4.18 pg/ml);FT4 10.647 pg/ml(7.2～17.2 pg/ml);T3 0.897 ng/ml(0.69～2.15 pg/ml);T4 60.72 ng/ml(52～127 pg/ml);TSH 12.365 μIU/ml↑(0.6～4.5 μIU/ml)。综合以上临床症状、查体发现及辅助检查所见诊断为：(1)异位ACTH分泌综合征，纵隔肿瘤;(2)2型糖尿病;(3)高血压病;(4)睡眠呼吸暂停综合征;(5)冠状动脉性心脏病?心力衰竭型，心功能Ⅲ级;(6)亚临床甲状腺机能减退症;(7)双眼慢性闭角型青光眼。患者于2009年5月27日行经胸腔镜辅助纵隔肿瘤切除术。术中见病变位于前上纵隔，呈椭圆形，大小约6.6 cm×6 cm×6 cm，呈实质性，包膜质韧，与周围组织之间界限不十分清晰，肿瘤侵犯双侧纵隔胸膜。组织病理诊断为“纵隔”神经内分泌癌(图7～12)。术后第10天复转入我科，自觉胸闷、气短、乏困，夜间平卧时加重，伴双下肢水肿。因患者术前即存在心功能衰竭，考虑纵隔手术可能明显加重患者心功能不全，而出现上述症状，按心力衰竭治疗原则给予扩张血管、利尿、强心等措施后，症状改善不明显，而给予氢化可的松 50 mg/d静脉点滴，症状逐渐好转，后改为泼尼松片 10 mg/d口服，并逐渐减量，前述症状逐渐消失出院。术后第27天，患者前来复诊，精神可，一般情况良好，颜面、手背、背部皮肤颜色较前明显变浅(图13);血浆ACTH(2009年6月8日)282 pg/ml↑(5～60 pg/ml)，较前降低;血浆皮质醇(2009年6月16日)259.8 nmol/L(7～10时171～536 nmol/L)，降至正常。现患者为术后1年，泼尼松已于4个月前自行停用，患者无水肿，亦无乏困、胸闷、气短等不适。

　　讨论

　　异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型，是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性ACTH所引起。异位ACTH综合征患者约占库欣综合征患者总数的10%～20%，并且有逐渐增加的趋势。关于异位ACTH综合征病理类型，在1980年以后的文献报告中，类癌引起异位ACTH综合征的比例逐渐上升，Wajchenberg等[1]报道的一组68例异位ACTH综合征患者中，类癌占60%，小细胞肺癌仅占10%;北京协和医院1999年报道的20例中，支气管类癌、胸腺类癌及其他神经内分泌肿瘤占75%，临床诊断为肺癌的占20%[2];在宫大鑫等[3]报道的12例异位ACTH综合征中，支气管类癌、胸腺类癌和嗜铬细胞瘤共有7例，占58%。

　　虽然异位ACTH综合征和库欣病在临床上较为相似，但仍有一些特点可以作为区分的线索[4]。前者男性多于女性，后者女性多于男性。前者低血钾更为常见且严重。前者常有比较严重的水肿、肌无力和肌萎缩，色素沉着较为明显。实验室检查亦可提供进一步线索。如血浆ACTH水平﹥300 pg/ml，应高度怀疑异位ACTH综合征。大剂量地塞米松抑制试验，前者大多数不被抑制，后者多数可被抑制。促皮质素释放激素(CRH)兴奋试验在异位ACTH综合征和库欣病亦有显著差异，在静脉注射CRH后，前者血ACTH水平升高不明显，而后者血ACTH水平升高明显。该病例患者为男性，起病时下肢水肿及颜面、乳头、乳晕、掌纹色素沉着较为明显，入院后发现明显低钾血症，血浆ACTH水平505.8 pg/ml，高于300 pg/ml，大剂量地塞米松抑制试验不能抑制，符合以上异位ACTH综合征临床特点。目前认为两者鉴别的最佳方法是测定岩下静脉血ACTH和外周静脉血ACTH水平比值(IPS/P)，前者IPS/P<2(注射CRH前)和<3(注射CRH后)，后者IPS/P≥2(注射CRH前) 和≥3(注射CRH后)。还有人认为测定海绵窦血ACTH和外周静脉血ACTH比值优于IPS/P测定。但以上两种方法均价格昂贵，对设备、技术要求高，对患者创伤较大，推广较困难，且其准确性与操作者的经验技术有关，有人认为其假阳性和假阴性均较高，而限制了其在临床上的应用。

　　异位ACTH综合征诊断的关键是肿瘤定位。影像学检查最常被用于肿瘤定位。异位ACTH分泌综合征肿瘤最常见的部位为胸部，包括肺、支气管、纵隔等，其次为腹部，包括胰腺、肾上腺、肝及腹膜后脏器，性腺亦可见;其他曾报道的少见部位尚有鼻腔顶部及大腿内侧软组织[2]， 相关的影像学检查包括胸部X线、CT和MRI，腹部超声及CT，胸片对胸腔肿瘤的阳性率仅为36%，而CT或MRI的阳性率可达89%，可发现明确的肿瘤[2]。影像学检查还包括奥曲肽显像和正电子发射断层扫描术(positron-emission tomography，PET)。标准的小剂量(6 mCi,1 mCi=37 MBq)奥曲肽显像(L-OCT)敏感性并不很高，约50%[5]，并不能发现CT或MRI未能检出的病灶。对于L-OCT阴性的患者，再行大剂量18 mCi奥曲肽显像(H-OCT)检查，两者结合的敏感性为53%。而文献报道PET对神经内分泌肿瘤的检出率也并不比CT、MRI或L-OCT高。Pacak等[6]的研究发现，在异位ACTH的定位诊断中，CT、MRI、L-OCT与PET的敏感性分别为53%、37%、47%与35%。因此，鉴于研究发现PET对于神经内分泌肿瘤的检出率并不比其他影像学检查高，Pacak等[6]认为PET不适用于异位ACTH肿瘤的常规检查，而应选用CT、MRI或L-OCT，必要时加做H-OCT。静脉插管分段取血测ACTH寻找ACTH分泌瘤的位置，此法阳性率低，而对患者创伤较大，现已不提倡。

　　异位ACTH分泌瘤的最终确诊需要病理诊断，肿瘤组织NSE(+)，ACTH(+)，且瘤体切除后，血ACTH及皮质醇水平降至正常。否则，应考虑尚有其他部位的肿瘤。本例患者术后血浆皮质醇水平已降至正常，血浆ACTH水平虽有所下降，但仍高于正常水平，考虑可能与瘤体包绕主动脉，难以彻底清除有关。

　　异位ACTH综合征异位肿瘤如能早期发现并行根治性切除，一般预后较好，但此种情况仅占异位ACTH综合征患者的13%[7]。在异位肿瘤切除后，是否立即给予激素替代治疗，目前尚存在争议。高珂等[8]报道的38例患者手术后即给予静脉滴注琥珀酸氢化可的松替代治疗，5 d后改用泼尼松口服，逐渐减量至停药，疗程约1～2周。所有病例无皮质醇危象发生，亦未见手术后感染。已有研究显示，在异位肿瘤切除后10～15 min，血浆ACTH水平就开始明显下降[9];异位ACTH综合征肿瘤切除早期，90%(7/8)以上的病例会出现肾上腺皮质功能低下症状[10]。所以认为术后早期给予激素替代治疗是必要的。本例患者术后第10天入我科时感胸闷、气短、乏困，夜间平卧时加重，伴双下肢水肿，经扩张血管、利尿、强心治疗无效，而给予氢化可的松 50 mg/d静脉点滴，症状好转明显，后改为泼尼松片 10 mg/d口服，并逐渐减量，症状逐渐消失，支持上述观点。对于不能及时找到异位肿瘤的异位ACTH患者，因高皮质醇血症严重威胁生命，可考虑行双侧肾上腺次全切除后辅以糖皮质激素替代治疗。一般先行右侧肾上腺全切，2周或数周后再行左侧肾上腺手术。靶腺切除可改善预后已得到证实。未行靶腺切除治疗的异位ACTH综合征患者平均生存期仅0.6年，而行靶腺切除的患者平均生存期为4.9年[7]，1、2和5年存活率分别为67%、44%和38%[11]。双侧肾上腺切除后患者面临终身皮质激素替代问题，很多患者表现为乏力、腹痛、呕吐及低血压，且有发生Addison危象的危险，但不能就此否认靶腺切除的意义。有人对双侧肾上腺切除患者的生活质量进行评估，发现其生活质量稍低于普通人群，但与患者术前比较，生活质量有明显改善[12]。

　　对于不能定位异位肿瘤且未行肾上腺切除的患者，可应用药物控制高皮质醇状态。氨鲁米特为口服肾上腺皮质激素抑制剂，有文献报道，因为异位高ACTH肿瘤的作用持续存在，且由于药物疗效差以及患者对药物的耐受性欠佳等原因，单纯药物治疗的临床控制效果不佳[5]。值得一提的是应用生长抑素类似物奥曲肽治疗异位分泌ACTH的类癌。奥曲肽可抑制类癌细胞ACTH的分泌，从而使血皮质醇水平下降;也有人发现奥曲肽对有些异位分泌ACTH的类癌患者的血ACTH水平未有下降，但却可降低皮质醇水平，因而认为奥曲肽可能对肾上腺皮质有直接的抑制作用。奥曲肽有可能成为治疗异位ACTH综合征(尤其是类癌)的一种可选择的缓解病情的手段[4]。

　　早期发现及诊断是治疗异位ACTH综合征的基本前提。对临床上不明原因的低血钾患者，尤其是伴有较为明显色素沉着患者应及时进行血浆皮质醇和ACTH的检测，如能早期发现异位肿瘤来源并行根治性切除，一般预后较好。对于未能早期发现的患者，双侧肾上腺次全切除术、单侧肾上腺切除术与药物治疗均有一定疗效，是控制临床高皮质醇水平的有效手段;但长期疗效主要还是依靠长期、持续、经常随访，以期尽早发现异位肿瘤并进行根治。

　　【参考文献】

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