痛性糖尿病神经病变的研究进展

　　作者：徐佳　　作者单位：浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州

　　【关键词】 糖尿病,周围神经病变(DPN) 痛性神经病变

　　在美国几乎有四分之一糖尿病(DM)患者存在痛性糖尿病神经病变。有评估显示在有25年病史以上的糖尿病病人中有50%会发展到神经性疼痛。

　　1 发病机理

　　糖尿病神经性疼痛的产生可能与小型有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维损伤有关。Aδ为皮肤痛、温觉传入纤维，sC为自主神经节后纤维，drC为后根中传导痛觉的传入纤维。X.CHEN等在痛性糖尿病鼠模型中发现C纤维的一个亚型对刺激明显高反应性。而Khan等报道了A_δ纤维在糖尿病鼠模型中自发放电和对机械刺激敏感性的增加[1]。

　　糖尿病神经病变的病因与高血糖和胰岛素相关信号的丢失有关。有研究指出血糖迅速变化常触动糖尿病神经性疼痛。在非糖尿病动物模型中全身性或局部高血糖能引起机械性痛觉过敏，损伤神经传导速度和神经血流量[2]。观察糖尿病神经病变模型鼠使用小剂量胰岛素后的血糖及神经病变症状，得出结论认为在痛性糖尿病神经病变中发挥本质作用的是胰岛素不足，而不是高血糖[3]。

　　最近有研究认为线粒体功能异常是糖尿病并发症的中心介质。在短期STZ诱导糖尿病鼠研究中，神经肌肉连接点的超微结构显示神经末梢线粒体结构异常。在成年动物神经元中，用胰岛素治疗能提高进入线粒体电子传递链的还原当量，从而增加线粒体膜极化强度，加强ATP合成[4]。

　　2 诊断方法

　　由于糖尿病痛性神经病变被认为主要由小纤维损害导致，传统的电生理检查如肌电图、神经传导速度测定，主要反映较大神经纤维病变，而此类小神经病变较难检测和诊断。目前的检测方法有：

　　2.1 定量感觉测定(QST)

　　无痛性测定痛、温觉阈，评价小纤维功能。在30例2型糖尿病患者中利用神经传导速度检查作为对照，证明QST能检测早期小纤维功能障碍，从减少严重并发症、指导有效及时的治疗[5]。

　　2.2 皮肤活检

　　蛋白质基因产物9.5是泛肽水解酶，作为全轴突和全神经内分泌的标记物，是人类表皮神经纤维的标记物，可鉴别皮肤小纤维病变，定量评价表皮内神经末梢的分枝，树突的数量、密度、长度等，可用于早期检测感觉和自主神经，先于症状诊断神经病变，缩短临床检查的时间[6]。

　　2.3 表皮静止期(cutaneous silent period CSP)

　　CSP是刺激表皮神经后随意收缩的短暂中断，Aδ神经纤维介导的脊髓抑制反射。方法是由5倍阈值刺激作用于左手示指，然后由肌电图测得CSP。Mehmet Yaman等在35名糖尿病小纤维神经病变(SFN)患者及29名正常对照中检查神经传导速度及CSP评估，发现糖尿病SFN患者的CSP潜伏期明显高于对照组。CSP评估有望成为早期诊断糖尿病SFN的有效方法[7]。

　　2.4 改良后的简明疼痛量表(BPI)

　　病人可自我完成，它包括4项疼痛严重度标尺(最痛时、疼痛最轻时、一般疼痛时、当前的疼痛)，及7项疼痛产生的影响标尺(日常活动、情绪、行走习惯、正常工作、联系他人、睡眠及于娱乐)[8]。

　　2.5 密西根州神经病变筛查方法(MNSI)，是糖尿病神经病变的有效筛查试验，包括检查双足外观、踝反射、用128HZ音叉测定外踝的振动觉阈值。若足外观正常记0分，不正常记1分(畸形、皮肤干燥、胼胝、感染)，若有溃疡再加1分;踝反射正常记0分，重扣击出现记0.5分，消失记1分;大拇趾振动觉正常记0分，减弱记0.5分，消失记1分，总分大于2分需进一步诊治[9]。

　　3 治疗

　　良好的血糖控制是治疗的基础，糖尿病控制与并发症试验(DCCT)已证实，严格的血糖控制可减少糖尿病神经病变的发生，并防止其进一步进展。

　　目前治疗方法可分为两类：针对糖尿病神经病变发病机理;针对疼痛发生机制。

　　3.1 三环类抗抑郁药(TCAs)，是治疗神经性疼痛的一线药物，通过作用于钠离子通道和N_甲基_D_天门冬氨酸受体而抑制神经突触对去甲肾上腺素和5_羟色胺的再摄取，提高疼痛的阈值，阻止受损神经发放神经冲动，具有较强的止痛效果。

　　文拉法辛(Venlafaxine)，为5_羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制药，与其他神经递质没有相互作用，无TCAs的抗胆碱及抗组织胺副反应。相关试验显示其缓释片能有效缓解糖尿病神经性疼痛症状，相对安慰剂有明显的效果，每日剂量为150～225mg[10]。

　　度洛西汀，唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准用于缓解痛性糖尿病周围神经病变的抗抑郁药物。经多中心双盲安慰剂对照临床研究结果显示，两组分别应用度洛西汀60mg/d和120mg/d的患者，治疗1周后与对照组相比疼痛症状明显缓解(P≤0.01)，并且疗效可持续到12周[11]。

　　3.2 抗惊厥药物，通过阻断钠离子通道，抑制突触前谷氨酸的释放，稳定神经细胞膜，缓解疼痛。

　　拉莫三嗪(Lamotrigine)，临床试验证实可减轻糖尿病痛性神经病变患者的疼痛和冷刺激后的皮肤异常疼痛。有试验显示拉莫三嗪与阿米替林疗效相当但副作用更少[12]，每日有效剂量为200到300mg。

　　lacosamidee是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，处于临床试验的最后阶段。各项试验表明其最有希望治疗痛性糖尿病神经病变。Bettina Beyreuther 等在糖尿病痛性神经病变的STZ鼠试验中发现10mg和30mgkg，i.p.能减少温觉和机械性感觉过敏[13]。

　　3.3 血管扩张剂

　　一氧化氮(NO)合成受损在糖尿病痛性神经病变的发病机理中起了重要作用。硝酸甘油作为NO的供体，在50名患者中采用其喷雾剂型与安慰剂对照，每晚对双足部喷雾一次(约0.4mg)，4周的随机、双盲试验及2周药物洗脱期后，继续4周交叉试验表明硝酸甘油喷雾能减轻疼痛及烧灼感，明显改善糖尿病痛性神经病变的症状[14]。

　　乙酰左旋肉毒碱(ALC)，能纠正神经细胞Na+K+-ATP酶的改变，和肌醇、NO、前列腺素及脂类的过氧化作用。一项为期52周的多中心、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究中，分别给ALC500mg和1000mg Tid，均能明显改善腓肠神经的数量、再生，1000mg剂量能明显改善疼痛症状[15]。

　　3.4 局麻药及抗心律失常药，具有钠离子通道拮抗作用，减少损伤神经的异常放电，减弱其痛觉受体的敏感性。有试验显示静脉注射利诺卡因5～7.5mgkg 4个小时以上，能缓解难治性糖尿病周围神经病变疼痛达28天[16]。

　　3.5 新一代醛糖还原酶抑制剂，通过阻断活跃的多元醇旁路，恢复Na+-K+-ATP酶活性，阻止、减缓糖尿病性神经功能和形态结构的异常。

　　QR_333，包含三种活性成分：槲皮素(具有醛糖还原酶作用的黄酮类)、维生素C棕榈酸脂和维生素D3。其安全性药物试验以2：1分配试验组和对照组，一天三次(早、中、晚)涂抹于双足部疼痛最明显处，经6周观察，证实QR_333对缓解糖尿病神经病变的疼痛是安全有效的[17]。

　　3.6 抗氧化药物。

　　α_硫辛酸是丙酮酸脱氢酶系的辅助因子，也是一种抗氧化剂。最近悉尼的一项研究表明每日静脉应用α_硫辛酸600mg，可显著改善患者的疼痛症状。但其是否具有长期疗效，目前尚无定论。一项为期4年的多中心试验硫辛酸治疗神经病变的神经检测(NATHAN)正在进行中。

　　Resveratrol(白藜芦醇，3'，4'，5_三羟芪)，抗氧化剂和天然植物抗毒素，存在于多种食物中，如红酒。STZ_糖尿病神经病变鼠模型试验中，三个试验组从建模4周后分别予resveratro 15、10、20mgkgd口服，观察4周，推断Resveratrol可以作为糖尿病神经病变疼痛的治疗选择，其确切的机制有待于进一步的研究[18]。

　　3.7 调节缓激肽受体。缓激肽系统通过B1受体参与慢性炎症和伤害性感受过程。糖尿病高血糖状态下炎症因子和氧化应激过量产生使缓激肽B1受体增加。

　　选择性缓激肽B1受体拮抗剂(BKB1_R)，R_954。在三种糖尿病动物模型：STZ鼠、BBWor_DR和BBWor_DP鼠模型中，分别予R_954各0.3、1、2、3mgkg，及生理盐水对照，再与相同处理的非糖尿病组比较，通过热板试验评价R_954对温觉过敏的影响，实验指出R_954是痛性糖尿病神经病变潜在有效的治疗途径[19]。

　　3.8 鸦片类和大麻素类。对其他治疗无效的患者可用鸦片类制剂及大麻素类，但应注意成瘾性。

　　WIN55，212_2，混合性CB1和CB2大麻素受体激动剂，试验证明全身(3和10mgkg腹腔内注射)和局部(30ug患肢足底注射)使用WIN55，212_2，都对STZ_糖尿病鼠模型的外周神经病变的痛觉过敏和异常性疼痛有显著作用[20]。

　　3.9 谷氨酸羧肽酶Ⅱ抑制剂(GCPⅡ)，能水解NAAG(N_乙酰天冬氨酰谷氨酸)，抑制mGluR3受体活化，从而抑制谷氨酸释放及增加神经胶质细胞释放转化生长因子β。在BBWor糖尿病鼠模型试验中，每天用30mgkgGCPⅡ及生理盐水对照2月，到8月后观察，证实GCPⅡ对痛觉过敏和外周神经功能改变的防治作用[21]。

　　【参考文献】

　　[1]Khan G. M, Chen S.R, Pan H. L. Role of primary afferent nerves in allodynia caused by diabetic neuropathy in rats[J]. Neuroscience, 2002，114：291-299.

　　[2]A.K. Saini, K.H.S. Arun, C.L. Kaul, et al. Acute hyperglycemia attenuates nerve conduction velocity and nerve blood flow in male Sprague_Dawley rats reversal by adenosine[J], Pharmacol. Res, 2004，50：593-599.

　　[3]Yves M.J,J.Hoybergs, Theo F. Meert. The effect of low_dose insulin on mechanical sensitivity and allodynia in type I diabetes neuropathy[J]. Neuroscience Letters, 2007, 417：149-154.

　　[4]Paul Fernyhough, Tze_Jen Huang, AlexVerkhratsky. Mechanism of mitochondrial dysfunction in diabetic sensory neuropathy. Journal of the Peripheral[J]. Nervous System, 2003，8：227-235.

　　[5]Fawzia Chéliout_Héraut, N. Zrek, H. Khemliche, et al. Exploration of small fibers for testing diabetic neuropathies[J]. Joint Bone Spine, 2005, 72：412-415.

　　[6]Tae Sun Park, Hong Sun Baek, Ji Hyun Park. Advanced diagnostic methods of small fiber diabetic peripheral neuropathy[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2007，055-059.

　　[7]Mehmet Yaman, Derya Uludüz, Seref Yü ksel, et al. The cutaneous silent period in diabetes mellitus[J]. Neuroscience Letters, 2007，419：258-262.

　　[8]Diane C， Zelman, Mugdha Gore, et al. Validation of a Modified Version of the Brief Pain Inventory for Painful Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. Journal of Pain and Symptom Management, 2005，401-410.

　　[9]Neurology Department, Zahedan University of Medical Sciences, Zahedan, Iran;Department of Internal Medicine, Zahedan University of Medical Sciences, Zahedan. Iran Validation of Michigan neuropathy screening instrument for diabetic peripheral neuropathy[J]. Clinical Neurology and Neurosurgery, 2006，108477_481.

　　[10]Michael C. Rowbothama, Veeraindar Golib, Nadia R. Kunzc, et al. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy a double_blind, placebo_controlled study[J]. Pain, 2004，110：697_706.

　　[11]Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs placebo in patients with painful diabetic neuropathy[J]. Pain, 2005，116：109-118.

　　[12]V. M. Jose, A. Bhansali, Hota, P. Pandhi. Randomized double_blind study comparing the efficacy and safety of lamotrigine and amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Diabetes UK[J]. Diabetic Medicine, 2007， 24：377-383.

　　[13]Aaron I. Vinik, Michael Tuchman, Beth Safirstein, et al. Lamotrigine for treatment of pain associated with diabetic neuropathy Results of two randomized, double-blind, placebo_controlled studies[J]. Pain, 2007, 128：169-179.

　　[14]R.P. Agrawal, Ramdev Choudhary, Poornima Sharma, et al. Glyceryl trinitrate spray in the management of painful diabetic neuropathy A randomized double blind placebo controlled cross_over study[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2007，77：161-167.

　　[15] Anders A.F. Sima, Menotti Calvani, Munish Mehra, et al. Acetyl_L_Carnitine Improves Pain, Nerve Regeneration, and Vibratory Perception in Patients With Chronic Diabetic Neuropathy[J]. Diabetes Care, 2004， 27：168-172.

　　[16]Vanessa Viola, Harvey H. Newnham, Richard W. SimpsonT. Treatment of intractable painful diabetic neuropathy with intravenous lignocaine[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2006，20：34_39.

　　[17]Paul Valensia, Claude Le Devehatb, Jean_Louis Richardc, et al. A multicenter, double_blind, safety study of QR_333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy A preliminary report[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2005, 19：247-253.

　　[18]Sameer Sharma, Shrinivas K. Kulkarni, Kanwaljit Chopra. Effect of resveratrol, a polyphenolic phytoalexin, on thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain[J]. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2007，21：89-94.

　　[19]Bichoy H. Gabra, Ouhida Benrezzak, Leng_Hong Pheng, et al. Inhibition of Type 1 Diabetic Hyperalgesia in Streptozotocin_Induced Wistar versus Spontaneous Gene_Prone BBWorchester Rats Efficacy of a Selective Bradykinin B1 Receptor Antagonist[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2005，64：782-789.

　　[20]Ahmet Ulugol, Hakan C. Karadag, Yesim Ipci, et al. The effect of WIN 55，212_2, a cannabinoid agonist, on tactileallodynia in diabetic rats[J]. Neuroscience Letters, 2004, 371：167-170.