那格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病疗效观察

　　作者：谷雪静　　作者单位：江苏省南通大学附属医院分院内分泌科

　　【摘要】 目的：以门冬胰岛素30注射液为对照，观察那格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效和安全性。方法　血糖控制不佳的2型糖尿病患者76例随机分为2组，每组38例，试验组予那格列奈联合甘精胰岛素治疗。对照组予门冬胰岛素30注射液治疗，2组疗程均为12周，观察治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)的变化以及不良反应的发生率。结果　治疗后2组FBG、2 hPG、HbA1c均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01),2组比较差异无统计学意义(P>0.05);试验组治疗后BMI与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后BMI明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05),2组治疗后BMI比较，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组低血糖发生率13.2%(5/38)，明显低于对照组47.4%(18/38)。结论　那格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病疗效显著，不增加体重，使用安全，患者依从性好。

　　【关键词】 糖尿病,2型,那格列奈;胰岛素

　　【Abstract】　Objective　To observe the therapeutic effect and safety of nateglinide combined with insulin glargine on type 2 diabetes mellitus，as compared with those of insulin Hspart 30 injection.Methods　76 patients with type 2 diabetes mellitus whose blood glucose was not controlled well were randomly divided into two groups,38 patients in trial group were treated with nateglinide combined with insulin glargine，however，the other 38 patients in control group were treated by insulin Hspart 30 injection，with a treatment course of 12 weeks for both groups.The blood sugar (FBG),2-hour postprandial blood sugar (2hPG)，hemoglobin sugar (HbA1c)，weight index (BMI) were detected before and after treatment，and the incidence of adverse reaction was observed.Results　After treatment the levels of FBG,2hPG，HbA1c were significantly decreased，as compared with those before treatment in both groups(P<0.01)，however，there was no significant difference between two groups (P>0.05).After treatment there was no significant change in BMI in trial group，as compared with that before treatment (P>0.05)，however，which in control group was significantly higher than that before treatment (P<0.05)，furthermore，there was a significant difference in BMI between two groups (P<0.05).The incidence of hypoglycemia in trial group was 13.2% (5/38)，which was significantly lower than that [47.4% (18/38)] in control group.Conclusion　The nateglinide combined with insulin glargine is effective in treating type 2 diabetes mellitus，with safety and good dependence for patients，without increasing body weight.

　　【Key words】　diabetes mellitus，type 2;neteglinide;insulin

　　糖尿病是一种最常见的代谢性疾病，世界卫生组织将其列为三大疑难症之一[1]。那格列奈(nateglinide)属于D-苯丙胺酸衍生物，是继瑞格列奈后第二个餐时血糖调节剂，通过直接刺激胰岛β细胞早期胰岛素释放降低餐后血糖及空腹血糖(FBG)，它以降糖作用迅速，时间短为特征，最大作用时间与餐后血糖高峰同步，能有效控制餐后及空腹血糖，较少引起低血糖[2]，甘精胰岛素(insulinglargine)为基效胰岛素类似物，用以补充基础胰岛素，控制空腹血糖。本研究观察分析了那格列奈联合甘精胰岛素对已使用多种降糖药、血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性，报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　选择2008年10月至2010年3月在本院门诊及住院的2型糖尿病患者76例符合2006年ADA 2型糖尿病诊断标准，排除标准：孕妇、哺乳期女性及可能受孕者，有明确肝脏疾病，丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常2倍以上者，有肾功能损害，肌酐(Scr)>133 mmol/L，有明确胃肠道疾病，明确血液系统疾病或其它内分泌疾病，近期有急性糖尿病并发症及其它应激情况，如脑血管意外、心肌梗死、感染、手术等、体重指数(BMI)≥28 kg/m2者。随机分为2组，每组38例。2组均已服用过磺脲类药物、双胍类、α-糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类口服降糖药两种或两种以上，但血糖控制不佳。2组年龄、性别构成、疗程、BMI、FBG、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，治疗前具有可比性(P>0.05)。见表1。

　　排除标准：试验组中途退出，患者不合作，观察期间同时接受其他影响糖代谢药物，如糖皮质激素等;试验中出现ALT>正常人3倍以上;对本品试验用药过敏。

　　1.2　药品与仪器

　　那格列奈(唐力，北京诺华制药有限公司生产，批号：H20030504，规格：120 mg/片，甘精胰岛素注射液(来得时，赛诺菲安万特公司生产，批号：40E550)，门冬胰岛素30注射液(诺和锐30笔芯，丹麦诺和诺德公司生产，批号：T20070003)。血糖仪：Glolocard DATA Gt-1650 ARKRAY inc (爱科)(京都血糖仪)。

　　1.3　给药方法

　　试验组：那格列奈早中晚餐前10 min内口服，据血糖调整用量，最大剂量180 mg,3次/d，联合甘精胰岛素注射液时以8 U起早餐前皮下注射，据血糖调整用量，每2～3天增加或减少2 U;对照组予门冬胰岛素30 U注射液，以早16 U晚8 U起，餐前10 min皮下注射，据血糖调整用量，每2～3天增加或减少2 U，疗程均为12周。

　　1.4　观察指标

　　FBG、2 hPG、HbA1c、BMI、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂及心电图;血糖(血糖仪测脂尖血糖);肝肾功能和血脂：全自动生化分析仪测定;HbA1c测定：采用胶乳凝集反应法(正常值3.8%～5.8%)

　　1.5　不良反应

　　治疗中出现饥饿、心惊、乏力、出汗、手抖、头昏等症状，血糖≤2.8 mmol/L定义为低血糖反应，入组后于2、4、6、8、10、12周分别进行1次随坊，记录不良事件发生，分析与试组药物的关系和严重程度。

　　1.6　统计学分析

　　应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以x-±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　观察指标比较

　　2组治疗12周后，FBG、2 hPG、HbA1c均较治疗前有显著性下降(P<0.01);2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组治疗12周后BMI无明显变化(P>0.05)，对照组治疗体重明显增加(P<0.05),2组BMI比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2　不良反应

　　试验组低血糖发生率13%(5/38)，对照组47%(18/38)，差异有统计学意义(P<0.05),2组治疗前后，肝、肾功能、血、尿常规、心电图等均无异常变化，未出现有明显胃肠道不适，无头痛、无皮疹、搔痒等过敏反应。

　　3　讨论

　　那格列奈是目前最快的改善早时相胰岛素分泌的非磺脲类促泌剂，其作用机制是选择性作用于磺脲受体(SUR1)上的磺脲类位点，抑制SUR1/kir6?2通道，关闭胰岛素β细胞膜上的三磷酸腺苷(ATP)依赖性K+通道，使膜去极化，电压依赖的Ca2+通道开放，造成Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素分泌，其作用具有显效迅速，受体结合可逆等特点，餐前给药迅速降低餐时血糖，餐后1.5～2 h胰岛素水平下降并恢复至基线，下餐前低血糖发生率低，不增加胰岛素分泌总量，不增加β细胞工作负荷，是餐后高血糖的对因治疗措施之一[3-5]。甘精胰岛素属于基因重组人胰岛素，比动物胰岛素更少引起免疫反应，于注射后在中性pH值的体液下溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收，持续24 h左右，无明显药物作用高峰[6]，那格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病，甘精胰岛素补充基础胰岛素，那格列奈控制餐后血糖高峰，从而可有效控制全天血糖，降低HbA1c，可与胰岛素泵相媲美，本研究结果显示那格列奈联合甘精胰岛素与门冬胰岛素30注射液疗效相似，且低血糖发生率明显少于后者。

　　老年人易出现严重症状低血糖甚至昏迷，导致神经细胞不可逆损害，易诱发心血管事件，危及生命，而那格列奈具有独特的“快开-快闭”作用机制，当血糖水平下降时，其刺激胰岛素分泌作用可迅速逆转，从而使糖尿病患者血糖得到生理性控制[7,8]，不会引起药物延迟作用导致高胰岛素血症，加上甘精胰岛素仅补充基础胰岛素，其作用无峰值，二者合用，低血糖发生率明显低于门冬胰岛素30注射液，无明显增加体重的作用，本研究试验组的低血糖事件多在餐后3～4 h出现，尤其在进食稀饭等易消化吸收的碳水化合物后更多见，建议患者尽量避免进食这类吸收过快的碳水化合物，那格列奈对胰岛细胞KATP通道的敏感性显著高于对血管和心脏的敏感性，故对心脏功能的影响较少[9]，在研究中患者无1例出现心血管事件。

　　【参考文献】

　　1　商书霞，宋光耀，陈树春，等.格列美脲联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察.河北医药，2010,32：346-347.

　　2　Noman P，Rabasseda X.Nateglinide：A structurally novel.Shortacting hypoglycemic a gent.Drugs Today (Bare),2001,37：411-426.

　　3　Hus M，Wang S，Dunnling BE.Tissue selectivity of antidiabetic agent nuteglinide;study on cardiorascular and betu-cell K(ATP) channels.J Pharmacol Exp Ther,1999,291：1372-1379.

　　4　Dunning BE，Deacon R，Cutierre C，et al.Pharmacologlc restoration of the early insulin response in pre-diabetic Monkeys controls mealtime glucose excursions without peripheral hyperinsulinaemia.Diabetolgia,2003,46：22-29.

　　5　Walter YH，Spratt DI，Curreffa S，et al.Meal time glucose regulation by nuteglinide in type-l diabetea mellitua.Eur J Clin Phurmucol,2000,56：129-133.

　　6　Owens DR，Ilnman B，BoLL CB.Insul ins today and beyoud.Lancet,2001,358：739-746.

　　7　Malaisse WJ.Meglitinide analogs：new insulinotropic agents for the treatment of non-insulin dependent diabetes.Rer Med Brax,2003,24：162.

　　8　Hanefeld M，Bouter Kp，Dikinson S，et al.Rapid and shortacting mealtime insulin secretion wih nuteglinide controls both prandial and mean glycemia，Diabetes Care,2000,23：1660.