吗替麦考酚合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征疗效观察

　　作者：暨利军 胡君杰 徐志勇 作者单位：317300 浙江省仙居县人民医院肾内科

　　关键字:吗替麦考酚合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征疗效观察

　　本院自2002年1月至2005年6月应用吗替麦考酚(MMF)合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征15例，并与传统环磷酰胺加激素组进行对照观察，现将结果报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　共32例，男24例、女8例，年龄19～66岁，平均(30±6.8)岁;病程6个月～5年，平均病程(13±7.6)个月。所有病人符合1993年全国原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要中有关原发性肾病综合征的诊断标准[1]，均经过标准剂量的泼尼松(1mg·kg1·d1)8周以上治疗，为激素治疗无效，或因反复发作不能耐受激素副作用继续治疗者。病人对MMF治疗的经济承受能力分为MMF治疗组15例和CTX对照组17例，二组在性别、年龄、病程、24h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平等方面有可比性，治疗前均无感染、肝功能异常、血常规白细胞异常等因素。其中MMF治疗组共有11例做过肾活检，病理诊断为微小病变型肾病2例、系膜增生性肾小球肾炎7例、膜性肾病1例、局灶节段性肾小球硬化1例。CTX对照组有6例作了肾活检，病理诊断为微小病变型肾病2例、系膜增生性肾小球肾炎1例、膜性肾病1例、局灶节段性肾小球硬化2例。

　　1.2 治疗方法

　　MMF治疗组共15例，口服MMF，起始剂量为20mg·kg1·d1,日总剂量为1.0～1.5g·d1分2次/d口服，3个月后改为程序剂量15mg·kg1·d1,日总剂量为 0.75～1.0 g·d1分2次/d口服，6个月后根据临床症状及尿蛋白减少情况，MMF改为维持剂量0.5g·d1维持3～6个月后停药，总MMF用药疗程12～15个月。CTX对照组17例，采用CTX针剂起始剂量8 mg·kg1·d1加入生理盐水250～500ml静滴，每2周1次，3个月共6次疗程后改为程序剂量，单次给药量同前，间隔每4周1次，总剂量达150mg·kg1停药。二组均同时口服小剂量泼尼松，初始剂量为0.8 mg·kg1·d1，日总剂量30～45mg·d1，早晨顿服，根据尿蛋白转阴情况，2个月后改为程序剂量，每2周撤减原剂量的15%，撤减到维持剂量10～15 mg·d1时维持4～6个月后再渐撤减停药。其余抗血小板聚集药物和调脂药物均根据病情使用。

　　1.3 疗效评价标准

　　观察肾病综合征的临床表现，常规进行治疗前、治疗后1次/月的血尿常规、肝肾功能、24h尿蛋白定量检查。根据观察结果综合评定治疗效果：(1)完全缓解：多次测定尿蛋白定性阴性，尿蛋白定量≤0.2g/24h，血浆白蛋白正常，肾功能正常;(2)显著缓解：多次测定尿蛋白定量≤1g/24h，血浆白蛋白水平显著改善接近正常，肾功能正常;(3)部分缓解：多次测定尿蛋白定量≤3g/24h，血浆白蛋白水平有改善，肾功能好转;(4)无效：尿蛋白定量及血白蛋白水平无改善，肾病综合征症状没有消除，肾功能无好转[2];(5)复发：经过常规治疗完全缓解、激素撤停后在半年内又出现一次或1年二次以上尿蛋白增多，尿蛋白定量≥1g/24h者，可伴或不伴随血浆白蛋白水平的下降。

　　1.4 统计学方法

　　测定结果计量资料以均数±标准差(x±s)表示，并行t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 治疗组与对照组疗效比较

　　经过共9个月的治疗观察，MMF治疗组治疗总有效率为86.66%;CTX对照组治疗总有效率为64.70%，有显著性统计学差异(P<0.05,见表1)。表1 MMF治疗组与CTX对照组疗效比较(略)

　　2.2 二组治疗前后尿蛋白及血浆蛋白的变化

　　经过9个月治疗观察:MMF治疗组24h尿蛋白定量由治疗前(5.28±1.25)g减少到(1.23±0.72)g(P<0.01);血浆白蛋白水平由治疗前的(23.46±6.52)g/L升高到治疗后的(36.54±5.48)g/L(P<0.05)。与CTX对照组比较，P<0.01。均有显著统计学差异(见表2)。表2 MMF组与CTX组治疗前后24h尿蛋白定量及血浆白蛋白的变化(略)

　　2.3 治疗组接受MMF联合激素治疗6、9个月后的治疗效果观察(见表3、表4)。表3 MMF组临床效果分析(略)表4 MMF组治疗前后24h尿蛋白定量及血生化指标(略)

　　2.4 副作用

　　治疗组有2例出现恶心、上腹饱胀、腹泻症状，有1例合并轻度急性牙龈炎，均经对症处理后好转;未发现肝功能损害、白细胞减少及其它副作用。对照组在使用CTX过程中出现恶心不适症状5例，一过性白细胞减少8例次，有3例出现肝功能ALT指标异常，经加用护肝药物好转。二组不良反应比较CTX组明显多于MMF治疗组。

　　3 讨论

　　本组资料应用新型的免疫抑制剂吗替麦考酚(MMF)替换传统的CTX联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征，治疗6、9个月后的完全缓解率分别达40.00%、53.33%，总有效率达86.66%，显著高于CTX组的23.52%、64.70%，通过9个月的治疗观察毒副作用MMF治疗组明显少于CTX对照组，对肝肾功能和骨髓造血功能无明显影响。

　　吗替麦考酚(MMF)是新型的免疫抑制剂，作用机制有以下几方面：(1)选择性抑制T、B淋巴细胞增生，抑制自身抗体产生，进而减少免疫复合物在肾小球内的沉积。(2)抑制细胞表面粘附分子的表达，减少炎症细胞在组织和血管的浸润，限制炎症反应，从而使蛋白尿减少、肾病症状缓解。(3)抑制内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞及成纤维细胞的增殖，进而抑制肾间质纤维化，改善和延缓肾功能恶化[3，4]。

　　从MMF组治疗前、接受MMF治疗6、9个月后的疗效统计显示，MMF常规推荐剂量治疗6个月就能显著减少难治性肾病综合征患者的蛋白尿，升高血清白蛋白水平，治疗9个月后总有效率达到86.66%。由于MMF和糖皮质激素作用机制不同，有协同作用，所以二者合用对临床表现为单纯激素无效的系膜增生性肾小球肾炎和容易表现为激素依赖和反复发作的微小病变型肾病疗效较好。本组无效的2例患者肾病理结果分别为膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症，再继续使用MMF 3个月亦无效，提示MMF对膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症疗效较差，对此类难治性肾病患者推荐神经钙调免疫抑制剂如CsA、FK506或新免疫抑制剂来氟米特等与激素联合用药[5，6];根据本组资料结果，对应用常规推荐剂量MMF治疗3～6个月无效的难治性肾病综合征患者，建议重复肾活检明确难治病因，及时调整免疫抑制剂的联合治疗方案。

　　使用MMF应注意以下几方面：(1)用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。应每个月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应每周检查1次，直至恢复正常后再改为每个月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次。(2)MMF一般需与激素合用，除非对激素有禁忌症者可考虑单用MMF，但单用MMF的疗效有待进一步临床观察。激素在合用MMF时，其剂量有可能比单用激素减量稍快。 (3)MMF不能与硫唑嘌呤合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的(序贯治疗)。(4)在临床上应避免在缺乏病理诊断或非难治性肾病综合征时将MMF作为第一线用药倾向。(5)在肾功能损害时(GFR<25ml/min)MMF剂量应减少。

　　本组MMF治疗组有2例复发、CTX对照组有5例复发。复发患者肾病理多属微小病变型、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化。个别病人存在高凝、高脂状态和治疗依从性差。对于难治性肾病综合征治疗中复发的病例首先要从肾病理类型、有无合并感染、肾小管间质病变、高凝状态、脂质代谢紊乱等并发症，用药是否规范等方面找原因，在重视合理有效免疫治疗同时，关注RAS阻断、降压、降脂、抗凝、抗纤维化等非免疫的治疗。

　　MMF对难治性肾病综合征的治疗中具有疗效好、毒性副作用少的优势。对肝、肾、性腺毒性低更适合青年无婚育史的患者。MMF联合小剂量糖皮质激素适用于各种常见病理类型的难治性肾病综合征的早期治疗。

　　【参考文献】

　　1 王海燕,郑法雷,刘玉春,等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要. 中华肾脏病杂志,1993,32(2):131.

　　2 叶任高,陈裕盛,方敬爱(整理).肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会纪要.中国中西医结合肾病杂志,2003,4(5)249～251.

　　3 胡伟新,刘志红,陈惠萍,等.霉酚酸酯治疗顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎.肾脏病与透析移植杂志,1998,7(6):5120.

　　4 胡伟新.吗替麦考酚治疗狼疮性肾炎及血管炎展望. 肾脏病与透析移植杂志,1998,7(3):264.

　　5 陈再彬.骁悉在肾脏病中的临床应用.山西医药杂志,2001,30(4):317～319.

　　6 罗正茂,朱起玉,张虹,等.骁悉治疗难治性肾病综合征的临床疗效观察.医学临床研究,2002,19(3):228～229.