血小板源生长因子与糖尿病的研究进展

　　作者：张蕾,杨立勇　　作者单位：福建医科大学附属漳州市医院，福建 漳州 363000 福建医科大学附属第一医院

　　【关键词】 糖尿病,血小板源生长因子

　　血小板源生长因子(Plateletderived growth factor，PDGF)是一种刺激结缔组织增生的常见肽类调节因子，是成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、神经元细胞及其他间充质来源细胞的强有丝分裂原和化学驱动剂，它具有多种生物学作用，参与了组织器官多种生理、病理过程。本文就PDGF与糖尿病慢性并发症及其相关疾病关系的研究进展进行综述。

　　1 PDGF与PDGF受体

　　2 生物学特性及作用机制

　　PDGF的主要生物学特性有：①趋化作用：刺激成纤维细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、单核细胞的趋化迁移，对机体的损伤修复极为重要;②致分裂性：促进多种细胞的DNA合成和细胞裂解、增殖。③增加细胞外基质(ECM)的合成积聚，促进多种ECM成分如胶原纤维、整合素、纤维连接蛋白(FN)、层黏蛋白(LN)、黏多糖等的合成，抑制ECM的降解，参与组织器官纤维化、硬化的发生发展过程〔1〕。 ④血管活性效应：能诱导不同类型血管的收缩。

　　3 糖代谢紊乱对PDGF的表达的影响

　　3.1 高血糖可直接刺激血管内皮细胞分泌PDGF而引起血管壁增厚和损伤

　　高血糖刺激葡萄糖转运子1(GLUT 1)的表达和活化，促进葡萄糖进入细胞内，而细胞内高糖可诱导PDGF产生，后者进一步刺激GLUT1的表达和活化，促进更多的葡萄糖进入细胞内，形成恶性循环。

　　3.2 高血糖通过激活PKC信号传导途径促进PDGF的表达

　　PDGFB基因启动子部位存在AP1样转录因子位置，高血糖及其糖基化产物可通过激活蛋白激酶C诱导原癌基因如cfos、cjun的表达，形成AP1样转录因子促进PDGFB mRNA的表达。

　　3.3 终末糖基化产物(AGEs)的刺激

　　研究发现糖尿病肾小管间质和肾小管上皮细胞内PDGFB mRNA表达升高，使用AGEs抑制剂氨基胍后可显著降低PDGFBB水平〔3〕。

　　3.4 脂代谢紊乱

　　糖尿病常并存高脂血症，可引起PDGF的表达水平升高。Stevenson〔4〕等发现在VLDL诱导PDGF表达的过程中，脂蛋白脂肪酶(LpL)使VLDL与内皮细胞的结合增强，并且使VLDL诱导细胞PDGF表达提高2倍。

　　3.5 TGFβ等细胞因子

　　糖尿病状态下体内TGFβ等细胞因子分泌失调，可调控PDGF表达。有研究表明TGFβ可诱导csis基因的表达，后者具有编码PDGFβ链的作用。PDGFB的启动子区域存在Smad家族的非典型核苷酸识别位点(5′CAGA3′)，TGFβ通过激活下游信号分子Smad 2、3、4作用于PDGFB的启动子区，诱导PDGFB的基因表达〔5〕。

　　3.6 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

　　AngⅡ与高糖对肾组织PDGFB表达有协同刺激作用。Ang Ⅱ可激活胞浆内NFκB 并出现核易位,在激酶NIK、IKKα和IKKβ参与下促进PDGFB 链mRNA 表达增高〔6〕。AngⅡ可以刺激血管平滑肌细胞(VSMC)分泌PDGF，Candido等〔5〕发现糖尿病鼠动脉粥样斑块形成区域AngⅡ1型受体(AT1)表达明显增高，同时伴有PDGFB表达增高，给予厄贝沙坦治疗，明显降低了糖尿病鼠动脉粥样硬化的发展，同时降低了AT1受体、PDGFB在动脉的过度表达。

　　3.7 血液高凝状态

　　糖尿病患者血液中纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI1)、Ⅶ因子等凝血物质增加，血液高凝状态，活化的血小板，均可促进PDGF的释放。同时凝血酶活性增强，能提高微血管内皮细胞PDGFA链和PDGFB链的转录水平和B链的转录率。

　　4 PDGF与糖尿病慢性并发症

　　4.1 PDGF与糖尿病肾病(DN)

　　DN以肾小球系膜扩张、ECM积聚，引起的肾小球硬化、基底膜增厚为特征。高血糖、AGEs或胰岛素的缺乏等可上调PDGF的转录，在糖尿病早期PDGFB mRNA在肾小管细胞上及肾小球系膜区即有多量表达，PDGF在肾内的过分表达刺激系膜细胞的增生，单核巨噬细胞在肾组织浸润及ECM的过度积聚，最后导致肾小球及间质的纤维化。Nakamura等〔7〕研究发现糖尿病大鼠肾小球内PDGFB mRNA的表达及其蛋白质含量均明显增高，与糖尿病病程呈正相关。 Wang等〔8〕研究证实在NRK49F肾间质成纤维细胞中，重组PDGFBB(rhPDGFBB)提高胶原蛋白Ⅲ的表达，糖尿病肾病小鼠肝细胞生长因子(HGF)和TGFβ明显促进实验糖尿病小鼠肾小管上皮细胞和肾单位近端小管PDGFBB的表达，上调的PDGFBB作用于肾小管间质肌成纤维细胞，诱导其产生Ⅲ型胶原，从而引起肾小管间质的纤维化，加重肾脏的硬化。已有研究显示，阻止PDGFBB表达是治疗DN的一种手段。早期肾脏病变通过使用PDGF抑制剂曲匹地尔(Trapidil)治疗可逆转〔9〕。应用PDGFR拮抗剂可减少ECM增生及阻止肾小球动脉硬化的形成〔10〕。胰岛素可降低PDGFBB mRNA在肾组织中的表达，延缓DN的发生〔7〕。 Kelly等〔3〕用AGEs形成的抑制剂氨基胍治疗糖尿病大鼠，明显减少了糖尿病大鼠肾脏PDGFBB、TGFβ mRNA的高表达，降低了肾间质中的胶原沉积。倪连松等〔11〕的研究显示氯沙坦能明显降低PDGFB在糖尿病大鼠肾皮质中的表达，显著下调了糖尿病大鼠尿蛋白排泄率和胶原的表达，发挥对肾脏的保护作用。

　　4.2 PDGF与糖尿病视网膜病变(DR)

　　DR的发生和发展与生长因子过度表达密切相关。Yokota等〔12〕研究显示，在4和8 w的糖尿病大鼠，视网膜上的PDGFB mRNA较正常对照组显著增加，认为高血糖通过PKC的活化，上调PDGFB mRNA的水平，后者再调节VEGF和ET1的表达促使视网膜毛细血管的通透性增加、微动脉瘤形成、视网膜血流减少、对氧张力的自身调节功能的丧失，从而参与了DR的病理改变，使用PKCΒ对碘氧基甲醚特异性抑制剂(LY333531)或胰岛素治疗，可校正PDGFB和ET1的表达。另有研究发现PDGFB对视网膜周细胞有独特的保护作用，在缺氧性视网膜疾病时抑制PDGF会促使周细胞的丧失〔13〕，PDGFB表达水平升高在DR早期对维持周细胞的存活或许是有利的，可能是视网膜的反馈性调节，DM状态促使周细胞丧失，视网膜代偿性高表达PDGFB以维持周细胞的数量、血管的正常形态与功能。但PDGFB在DR中表达持续增高，上调其他生长因子的表达水平，促进视网膜微循环紊乱和新生血管的形成，加速了DR病程。由此PDGFB可作为DR早期诊断及病程进展的检测指标。

　　4.3 PDGF与糖尿病动脉粥样硬化(AS)

　　PDGF在糖尿病AS的形成和发展过程中起着重要的作用。Campbell等〔14〕研究表明血管平滑肌细胞在高糖环境下表达PDGFRβ增多，增强了对趋化因子的敏感性，PDGFBB与之结合，促进血管平滑肌细胞迁移，导致动脉粥样硬化形成，给予PDGFRβ抗体可抑制这一过程。Lassila等〔15〕的研究发现糖尿病小鼠动脉粥样硬化斑块区域PDGFB的表达增加了5倍，给予酪氨酸激酶抑制剂(Imatinib)治疗，可抑制PDGF的表达，防止动脉粥样硬化的发展。胰岛素治疗也能降低由PDGFBB诱导的血管平滑肌细胞MAPK表达,并且能激活细胞内MAPK激酶(MKP21)，从而进一步降低细胞MAPK水平,抑制PDGFBB诱导的平滑肌细胞增生〔16〕。

　　4.5 PDGF与糖尿病肝纤维化

　　肝纤维化是糖尿病患者长期糖代谢异常引起肝脏损害。糖代谢紊乱及相关细胞因子的激活使血中或肝脏局部PDGF表达增高，PDGF能够强烈刺激肝脏星形细胞(HSC)的增殖、迁移，促使胶原的产生和沉积，并诱导HSC合成转化生长因子、胰岛素样生长因子等细胞因子，促进肝纤维化的发生发展〔17〕。PDGF还可通过上调组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)抑制胶原酶的作用，以减少ECM的降解。此外，PDGF可通过前列腺素/环磷酸腺苷(PGE/CAMP)途径上调内皮素ET1B受体表达，ET1B受体表达增加引起肝内血管收缩、微循环障碍，从而诱发或加重肝损害。抑制PDGFB链的表达在防治实验性肝纤维化中被证明是有效的。

　　5 PDGF与糖尿病肿瘤发生的相关性

　　6 PDGF在糖尿病损伤修复中的作用

　　【参考文献】

　　1 Kingsley K,Rust WL,Huff JL,et al.PDGFBB enhances expression of，and reduces adhesion to，laminin25 in vascular smooth muscle cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2002;294(5)：101722.

　　2 Yu Y,Sweeney M,Zhang S,et al.PDGF stimulates pulmonary vascular smooth muscle cell proliferation by upregulating TRPC6 expression〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol，2003;284(2)：C31630.

　　3 Kelly DJ，Glbert RE,Cox AJ,et al.Aminoguanidine ameliorates overexpression of prosclerotic growth factors and collagen deposition in experimental diabetic nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol,2001;12(10)：2098107.

　　4 Stevenson FT，Shearer GC，Atkinson DN.Lipoproteinstimulated mesangial cell proliferation and gene expression are regulated by lipoprotein lipase〔J〕.Kidney Int，2001;59(6)：20628.

　　5 Candido R，Allen TJ，Lassila M,et al.Irbesartan but not amlodipine suppresses diabetesassociated atherosclerosis〔J〕.Circulation,2004;109(12):153642.

　　6 李 皓，尹鸿操，张 华,等.血管紧张素Ⅱ对人内皮细胞转录因子NF2κB 的激活机制及其对PDGF2B 基因转录的影响〔J〕.中华医学杂志，2002;115(3):463479.

　　7 Nakamura T,Fukui M，Ebihara I,et al.mRNA expression of growth factors in glomeruli from diabetic rats〔J〕.Diabetes,1993;42:4506.

　　8 Wang SN，Hirschberg R.Growth factor ultrafiltration in experimental diabetic nephropathy contributes to interstitial fibrosis〔J〕.Am J Physio Renal Physiol，2000;278(4)：F55460.

　　9 Nakagawa H，Sasahara M，Haneda M,et al.Immunohistochemical characterization of glomerular PDGFB chain and PDGF betareceptor expression in diabetic rats〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2000;48(2)：8798.

　　10 Kurogi Y.Mesangial cell proliferation inhibitors for the treatment of proliferative glomerular disease〔J〕.Med Res Rev,2003;23:1531.

　　11 倪连松,郑景晨,汪大望，等.氯沙坦对糖尿病大鼠肾脏AT2受体及细胞mRNA因子表达的影响〔J〕.中国临床药理学与治疗学杂志,2006;11(2):2026.

　　12 Yokota T，Ma RC，Park JY,et al.Role of protein kinase C on the expression of plateletderived growth factor and endothelin1 in the retina of diabetic rats and cultured retinal capillary pericytes〔J〕.Diabetes,2003;52(3):83845.

　　13 WilkinsonBerka JL，Babic S，Gooyer T,et al.Inhibition of plateletderived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy〔J〕.Am J Pathol，2004;164(4):126373.

　　14 Campbell M，Allen WE，Silversides JA,et al.Glucoseinduced phosphatidylinositol 3kinase and mitogenavtivated protein kinasedependent upregulation of the plateletderived growth factorbetor potentiates vascular smooth muscle cell chemotaxis〔J〕.Diabetes,2003;52:51926.

　　15 Lassila M，Allen TJ，Cao Z,et al.Imatinib attenuates diabetesassociated atherosclerosis〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004;24(5):93542.

　　16 Jacob A，Molkentin JD,Smolenski A,et al.Insulin inhibits PDGFdirected VSMC migration via NO/ cGMP increase of MKP1 and its inactivation of MAPKs〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol，2002;283(3)：C70413.

　　17 Ikura Y，Morimoto H，Ogami M,et al.Expression of PDGF and its receptor in livers of patients with chronic liver diseases〔J〕.J Gastroenterol,1997;32(4):496501.

　　18 Yamamoto Y，Yamagishi S，Hsu CC，et al.Advanced glycation endproductsreceptor interactions stimulate the growth of human pancreatic cancer cells through the induction of plateletderived growth factorB〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1996;222：7005.

　　19 Niessen FB，Andriessen MP，Schalkwijk J,et al.Keratinocytederived growth factors play a role in the formation of hypertrophic scars〔J〕.J Pathol,2001;194:20716.