高同型半胱氨酸血症与老年糖尿病视网膜病变及胰岛素抵抗的关系

　　作者：李志红,苏胜偶　　作者单位：保定市第一中心医院内分泌科，河北 保定 071000

　　【摘要】目的 探讨高同型半胱氨酸血症与老年糖尿病视网膜病变(DR)及胰岛素抵抗(IR)的关系。方法 ELISA法检测62例老年2型糖尿病(T2DM)患者及30例健康对照者血浆总同型半胱氨酸(Hcy)浓度：依据Hcy水平将糖尿病患者再分为高Hcy组和正常Hcy组，比较两组的临床资料。结果 高Hcy组较正常Hcy组空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMAIR)均明显升高(P<0.05)。多元线性逐步回归分析示：FBG、HbA1c、HOMAIR均为有统计意义与Hcy密切相关;Logistic回归分析示，DR的发生与Hcy有关。结论 高Hcy水平是老年DR发生发展的危险因子，与IR相关。

　　【关键词】 同型半胱氨酸,2型糖尿病,糖尿病视网膜病变;胰岛素抵抗;老年人

　　同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，被认为是一种反应性血管损伤性氨基酸，高Hcy血症是心、脑血管疾病的独立危险因素。糖尿病肾病患者存在高同型半胱氨酸血症，Hcy与尿蛋白排泄率相关〔1〕。虽然糖尿病肾病与视网膜病变有共同的病理生理基础，但现有关于Hcy与视网膜病变的研究结果并不一致。胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)主要发病机制之一，其与Hcy相关性研究较少，较新的研究发现，代谢综合征患者血浆Hcy明显升高〔2〕。本研究旨在观察老年T2DM血浆Hcy水平与视网膜病变及与胰岛素抵抗的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　T2DM组：按1999年WHO糖尿病诊断标准，选取2006年7月至2007年12月我科住院的老年T2DM 62例，男30例，女32例，年龄60～78(平均68)岁。经眼底荧光造影或眼底照相，并参照1985年中华医学会眼科学会全国统一的分期标准分期。其中糖尿病视网膜病变(DR)组36例，分为两个亚组：背景型视网膜病变(BDR)组20例，增殖型视网膜病变(PDR)组16例。糖尿病非视网膜病变(NDR)组26例。血清尿素氮、肌酐、尿酸及左室射血分数均在正常范围。正常对照组，选取同期健康体检者30例，男16例，女14例，年龄48～59(平均52)岁，口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)，排除糖尿病、糖耐量低减(IGT)和空腹葡萄糖受损(IFG)。所有研究对象在近3个月内均未服用叶酸、维生素B12和维生素B6。近两个月使用二甲双胍每日250 mg以上为二甲双胍使用阳性。大血管病变如冠心病、脑血管病变等的发生情况如下：正常对照组3例，NDR组2例，DR组5例，其发生率在各组间的分布相似。

　　1.2 测定方法

　　所有受试对象均过夜禁食12 h，次晨空腹采取肘静脉血6 ml，其中2 ml立即加入预冷的EDTA抗凝管中，至冰水浴中保存。为避免红细胞代谢释放Hcy，使血浆Hcy假性升高，在1 h内于4℃分离血浆，置于-70℃冰箱中保存待测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA法)，用酶标仪测定结果，以Hcy水平超过正常对照组均值加2倍标准差(16.51 μmol/L)定为高Hcy血症(Hhcy)。余4 ml血送检验科应用Hitach 75 型全自动生化分析仪测定甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)、葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)，计算胰岛素抵抗指数(HOMAIR)。BioRad微柱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。留取24 h尿采用免疫放射比浊法测定尿微量白蛋白，计算24 h尿蛋白排泄率(UAER)。测量入院时卧位血压，体检者体检当日血压。

　　1.3 统计学处理

　　糖尿病病程用中位数和四分位间距表示，组间差异用Wilcoxon检验;计量资料以x±s表示，非正态分布数据先经过对数转化，各组间差异采用方差分析，两两样本间比较用SNKq法;频数分析用χ2检验;Hcy与其他因素的关系采用多因素相关性分析和多元线性逐步回归;DR的危险因素应用非条件Logistic逐步回归分析。应用SASV8软件分析。

　　2 结 果

　　2.1 各组Hcy水平的比较

　　见表1，正常对照组FPG、HbA1c、UAER和HOMAIR显著低于T2DM各组;性别、年龄在各组间差异无显著性。家族史在T2DM两组之间没有显著差异。T2DM各组血浆总Hcy水平均高于正常对照组，DR组总Hcy水平又高于NDR组。三组Hhcy发病率逐渐升高，差异显著(P<0.05)。DR与NDR组间，年龄、收缩压、舒张压、平均动脉压、TG、TC、FPG、HOMAIR差别无统计学意义;PDR组Hcy水平高于BDR组〔(16.64±2.30)μmol/L，(14.76±3.54)μmol/L，P<0.01〕。Hhcy发生情况：在PDR亚组中有9例，BDR亚组3例。表1 各组一般情况和各生化指标的比较(略)

　　2.2 Hhcy组与正常Hcy组临床指标及DR发生率比较

　　见表2，与正常Hcy组比较，Hhcy组FPG、HbA1c、HOMAIR均显著升高(P<0.05)。DR发生率两组间无显著差异。表2 Hhcy组与正常Hcy组临床及生化资料的比较(略)

　　2.3 逐步回归分析结果

　　见表3，逐步回归分析结果显示FPG、HbA1c、 HOMAIR均为有统计意义的Hcy的决定因素。表3 以Hcy为应变量逐步分析结果(略)

　　2.4 非条件Logistic回归分析结果

　　见表4,以有无糖尿病视网膜为应变量，α入=0.05，α出=0.10，以年龄、性别、BMI、TC、TG、HbA1c、 HOMAIR、血压和Hcy为自变量所作非条件Logistic回归分析表明，DR病变的发生与病程、HbA1c、Hcy和TC有关。表4 2型糖尿病视网膜的危险因素(略)

　　3 讨 论

　　遗传性及环境因素单独或相互作用共同影响Hcy血浓度。血浆总Hcy正常参考值一般认为为5～15 μmol/L，本研究以16.5 μmol/L定为Hhcy标准，比同类研究略高，可能与选取的对照人群吸烟史、BMI等相关。本研究显示，在视网膜病变发生前即已存在Hcy水平的增高，而非继发于视网膜病变的结果。在DR发展不同阶段，Hcy水平呈现逐渐升高趋势，HbA1c也有相同的变化，提示Hcy与高血糖在视网膜发生发展中具有重要意义，与国内学者研究结果相似〔3，4〕。本研究中Hhcy组DR发生率高，考虑与病例数相对较少且Hhcy组与正常Hcy组病例数目差别较大有关。本研究说明Hcy可能是DR的独立危险因素。高水平Hcy可能通过氧化损伤、细胞毒性及基因毒性等环节造成糖尿病患者视网膜微血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧，导致微血管病变的发生发展，引起和促进DR的发生发展〔5～7〕。本研究DR组收缩压与正常对照组差异显著，考虑与外周大血管动脉硬化程度相关，而Hcy水平是糖尿病大血管病变的重要因素之一，已被大多数学者认可。

　　本研究未发现微量蛋白尿与Hhcy相关，与Abdellana的研究一致〔8〕。糖尿病肾脏病变有其特殊性。肾脏不仅是Hcy的排泄器官，也是其重要的代谢器官。肾病的不同阶段肾滤过不同，任何影响球管不平衡因素都会对血Hcy浓度有一定程度的影响。据此可以解释本研究结果。当然这只是一个理论的推测，还需要专题大样本的深入研究。

　　无论是糖代谢还是蛋白质代谢都需要胰岛素，胰岛素对氨基酸代谢有重要作用，胰岛素抵抗或缺乏除了影响糖、脂代谢外，现在也认为影响Hcy的分解代谢，是糖尿病患者Hcy代谢获得性障碍原因之一。T2DM存在周围组织细胞胰岛素作用障碍，对Hcy调节作用下降，引起继发性的Hcy代谢障碍;同时Hcy代谢过程中关键酶合成减少，Hcy在体内堆积，形成Hhcy血症。有作者认为线粒体基因水平与胰岛素抵抗指数呈负性相关，而高浓度Hcy损害线粒体基因结构、功能、及基因表达，因此与胰岛素抵抗相关〔9〕。一些动物试验表明，胰岛素抵抗可能通过抑制肝细胞和肾小管上皮细胞Hcy代谢的关键酶(胱硫醚β合成酶)的表达导致了Hcy代谢异常〔10〕。胰岛素抵抗导致Hhcy血症具体机制需进一步研究证实。

　　【参考文献】

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　　10 Fonseca V，DickerBrown A，Ranganathan S,et al.Effects of a highfatsucrose diet on enzyme in homocysteine metabolism in the rat〔J〕. Metabolism，2000;49(6)：73641.