同型半胱氨酸水平与2型糖尿病自主神经病变的关系
发表时间：2011-09-30 浏览次数：482次
作者：王迪,尹福在 作者单位：066000 河北省秦皇岛市第一医院内分泌科
【关键词】 同型半胱氨酸,2型糖尿病,自主神经病变
目前我国糖尿病发病率呈逐年上升趋势。随着病程的延长和(或)血糖控制不良，可导致多种并发症的发生。糖尿病周围神经病变是糖尿病的一个重要并发症，发病率高，治疗难度[1]。糖尿病周围神经病变又可分为DAN，远端多发性感觉运动神经病变和单神经病变[2]。其中，DAN是一组由自主神经功能和(或)结构受损引起的症候群。Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。Hcy与糖尿病大血管病变有关,已得到大多数学者的肯定[3]。Hcy也是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病的重要危险因素。目前DAN已经愈来愈受到重视。本文对Hcy与DAN的关系作一综述。
1 Hcy的代谢及其影响因素
Hcy即2-氨酸-4巯基丁酸，目前认为Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，主要维持体内含硫氨基酸的平衡。血液中总Hcy包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸Hcy三种形式，分氧化型和还原型，氧化型约占99%，还原型只占1%。血浆Hcy大多与蛋白结合，少部分以游离形式存在。Hcy是由蛋氨酸在三磷酸腺苷的参与下形成S-腺苷蛋氨酸，在甲基转移酶作用下形成S-腺苷同型半胱氨酸，再脱去腺苷而生成。Hcy的代谢主要通过再甲基化获得甲基而形成蛋氨酸，甲基供体的形成依赖亚甲基四氢叶酸还原酶，而叶酸和维生素B12是此过程中的辅基。此外，Hcy在胱硫醚β合成酶的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚，而维生素B6是此过程的辅基。因此叶酸、维生素B6、维生素B12的缺乏或不足及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变均可导致Hcy的升高[4，5]。
2 高Hcy 致DAN的可能机制
2.1 Hcy能诱导过氧化氢的产生，使自由基的活性增加，对神经靶细胞具有直接的细胞毒作用。
2.2 Hcy通过对内皮细胞的氧化损伤导致小血管动脉硬化，导致神经纤维的损伤[6]。
2.3 一氧化氮合酶(NOS)存在于神经内膜内皮细胞、平滑肌细胞、毛细血管细胞和交感神经节中。NOS可催化L-精氨酸转化为瓜氨酸和NO，NO紊乱最终导致自主神经系统的损害和自主神经病变[7]。
2.4 与神经纤维病理学有关。DAN和DPN可影响大小不同的神经纤维。在DAN病变中，主要影响小纤维即有髓鞘的(神经节前的)纤维和无髓鞘的(神经节后的)纤维。由于敏感性不同，高Hcy和高血糖使血管内皮机能障碍和血管紧张度的异常，从而导致了神经内膜血流量的减少和神经纤维局部缺血或损伤[7]。
2.5 糖尿病患者多元醇途经的作用最终可导致NADPH的清除异常，使NO的形成减少，NO是重要的血管舒张和神经调节物质，同时使K+Na+ATP酶活性下降，导致血管收缩和神经内膜的血流量减少，也导致了神经纤维局部缺血和损伤，使神经纤维受损[7]。
3 DAN的临床表现
3.1 心血管系统
3.1.1 心率异常：早期表现持续性窦性心动过速,心率变异性减小，与早期迷走神经受损有关。后期迷走神经和交感神经均受累,心脏处于完全去神经状态,心率趋于固定。当心率固定在80～90次/分时，对正常情况下能改变心率的刺激不产生反应，如轻度活动、应激、睡眠等。一些DM患者在失去神经支配后对肾上腺素过于敏感乃至猝死。
3.1.2 无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死：DAN患者由于心脏传入神经受损，当发生心肌缺血甚至发生心肌梗死时可不伴疼痛或仅伴轻微心前区疼痛,从而导致了治疗的延误。
3.1.3 体位性低血压：患者从卧位起立时,收缩压下降>30 mm Hg和(或)舒张压下降>20 mm Hg,尤以舒张压下降明显。症状轻重不一，可有头晕、心悸、大汗、视力障碍、昏厥和休克等表现[8，9]。
3.2 消化系统 传出自主神经受损引起全消化道平滑肌收缩减弱或肌张力降低。
3.2.1 食道：大多数患者无食道症状，有症状者，与食道动力障碍有关，食管蠕动减慢,表现为胸骨后不适、返酸、暖气，吞咽困难。
3.2.2 胃：1/3左右的糖尿病患者出现胃轻瘫，老年糖尿病患者发病率更高，可达70%左右。胃动力异常引起腹胀、腹痛、胃排空时间延长，上腹部不适，恶心呕吐。
3.2.3 肠道：糖尿病性腹泻主要与糖尿病所致内脏自主神经变性有关。表现为水样泻或脂肪泻，症状间歇,持续数小时至数周,往往无明显诱因且以夜间多发，一般不伴有体重减轻或吸收不良。糖尿病性便秘主要与结肠动力障碍有关，约2/3的糖尿病患者有便秘史，可表现为结肠扩张，甚至肠梗阻。有时腹泻与便秘交替出现[10]。
3.2.4 胆囊：胆囊增大,收缩不良,可引起胆结石,造成胆道感染[8]。
3.3 其它
3.3.1 呼吸系统：化学、压力感受器及肺内感受器病变和传入纤维的去神经作用,使传入冲动减少, 对缺氧等反应减弱。可突然出现呼吸困难，呼吸、心跳骤停[8]。
3.3.2 泌尿生殖系统：神经性膀胱，表现为排尿无力、充盈性尿失禁，且易并发尿路感染、膀胱炎等，表现为尿急、尿频、尿痛等症状。糖尿病肾病，交感、副交感神经受损, 使肾血管发生病理性不可逆改变,表现为蛋白尿、水肿、高血压等。性功能障碍，男性性欲减退，常伴有阳萎、早泄;女性月经紊乱，性冷淡等[8]。
3.3.3 体温调节和泌汗异常：有60%DM 患者最终将出现排汗障碍。表现为少汗，甚至无汗，下肢及足部明显，而上半身常出汗过多。进食时出现大汗即味觉性出汗[8]。
3.3.4 瞳孔改变：少数患者可出现瞳孔缩小,对光反射减弱[8]。
4 诊断
4.1 传统方法如心脏自主神经检查方法如Ewing法、Valsava法、心率频谱分析法，依从性差。胃肠道自主神经病变检查方法：X线法：受X线曝光量的限制，有一定局限性;放射性同位素法：目前被认为是观察胃排空的“金标准”，但易受仪器的影响，不易区别十二指肠反流，且价格昂贵;其它如超声法、磁示踪法、胃电图、插管法等较少用。其它如乙酰胆碱发汗试验、瞳孔检查、膀胱功能检查等，重复性、敏感性差[8]。
4.2 目前最新方法
4.2.1 HRV是对Holter记录的心动周期变异的分析得出的重要参数，反映了心动周期的时间变化及其规律，反映了自主神经活动的平衡状态。当自主神经功能受损时，交感神经和迷走神经张力被破坏，使心动周期有规律的时间变化消失，在连续记录的心电图中，反映心率变异性的参数发生异常[11]。糖尿病患者在出现临床症状前已有自主神经损害，HRV 频域分析可以早期发现T2DM 患者自主神经功能异常。HRV对早期诊断及预防DAN有重要指导作用。HRV能较全面、定量的反映出糖尿病患者心血管交感及迷走神经各自的功能状态，是诊断DAN的较敏感、特异性强、非创伤性的有效的方法[12，13]。
4.2.2 SSR是一种与汗腺活动有关，并反映皮肤交感神经节后纤维功能状态的表皮电位，反射弧的传出支由细小的无髓鞘C型胆碱能纤维组成，但早期自主神经纤维受累时会出现SSR电位异常[14]。管强等[13，14]研究表明，糖尿病患者早期检测外周器官自主神经功能的方法中SSR检测阳性率高，能发现无临床症状及体征的亚临床病变。SSR具有简单、快速、重复性好的特点，与患者配合程度关系不大。国外已经有多项研究将其用来诊断糖尿病早期自主神经功能损害[14]。SSR比心脏自主神经病变检查能更早、更敏感地反应糖尿病是否有自主神经病变。
5 治疗
高Hcy血症的防治可以从抑制Hcy的生成、促进Hcy的代谢、对抗Hcy的作用三方面来进行，其中增补叶酸、维生素B6、维生素B12是最常用、经济和有效的方法，但是否对DAN有效尚需大规模的临床干预试验证实[4]。
6 国内外Hcy研究现状
国内最早关于Hcy和糖尿病关系的文章是1999年廖瑛等对血浆同型半胱氨酸水平与2型糖尿病的关系探讨。之后国内关于Hcy的研究报道不断涌现，但绝大多数研究均关注与Hcy和心脑血管疾病的关系上。近年来的研究证实了血液Hcy含量升高已成动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子，Hcy含量越高，周围血管病变越重。Buysschaert等研究表明高Hcy与DM大血管病变显著相关，但与糖尿病神经病变无相关性[15];Hofmann等[16]研究表明高Hcy与DM神经病变有相关性;Hoogeveen等[17]研究表明与周围神经病变无相关性，Cohen等[7]研究表明Hcy与DAN相关而与DPN无关，高Hcy是DAN的独立危险因素，病变发生率随Hcy的增高而增加。目前Hcy与糖尿病微血管并发症之一的糖尿病周围神经病变的相关性研究较少，且得出的结论各不相同，单独与DAN的研究更加匮乏。
7 讨论
糖尿病患者特别是合并有慢性并发症者,其血浆Hcy明显升高,学者们基本达到共识。DAN症状缺乏特异性，而且效应器官受躯体内外环境的影响较大，尚缺乏统一的诊断标准。由于DPN早期主要损害远端小纤维即自主神经纤维[18]，因此可通过检测自主神经系统所支配的远端效应器官如皮肤和心脏等来了解其自主神经功能状况。目前多项研究报道将HBV以及SSR作为DAN早期发现、早期诊断的检查指标。对于明确诊断DAN的患者，进一步研究Hcy与DAN的关系，以及研究Hcy在DAN的发病过程中,是何时开始升高以及和哪些因素有关，具有重要的临床意义。这将为人们决定何时开始采取干预措施预防和降低血浆Hcy的水平,以推迟2型糖尿病患者多种并发症的发生的时间、降低并发症的严重程度及治疗预后有重要临床意义。
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