糖尿病性周围神经病的治疗进展

　　作者：王维军,张文川　　作者单位：1. 黔南民族医学高等专科学校附属医院，贵州 都匀 558000;2.上海交大附属新华医院，上海

　　【关键词】 糖尿病性周围神经病,周围神经外科微创减压术,并发症

　　糖尿病性周围神经病 (diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症，在病史大于20年的糖尿病患者中有超过50%的会发生DPN，并随着年龄老化其发病率逐年升高。糖尿病性周围神经病的临床表现多种多样，一般末梢神经首先受累，对称性多发性神经病变及植物神经病变较常见，而且常为慢性进行性发展，诊治较为困难，严重影响患者的生活质量，甚至导致足部溃疡或截肢。目前DPN的临床治疗仍缺乏十分统一有效的治疗方法[1]。现将近年来有关DPN治疗的进展作综述。

　　1 DPN的发病机制

　　目前，DPN发病机制尚未完全明了，有学者认为它的发生与高血糖引起的代谢紊乱、微血管病变、神经生长因子减少和生物机械因素等多种因素有关。

　　1.1 高血糖因素

　　(1)代谢紊乱。糖尿病的长期高血糖状态导致一系列代谢紊乱，干扰了神经组织的能量代谢，使其结构和功能发生改变。主要包括：多元醇代谢通路活性增高;蛋白质糖基化使结构和功能受损;脂代谢异常。血浆β-内啡肽样免疫活性物质下降越明显，神经传导速度越慢，β-内啡肽在某种程度上可代表周围神经病变的程度。(2)微血管病变。由于糖尿病时存在微血管基底膜增厚，血管内皮细胞增生，造成神经血管低灌注，神经内膜缺氧，氧的弥散功能下降，乳酸含量增加，使神经纤维受损变形，最终成为神经病变。(3)神经生长因子(NGF)减少。NGF对维持感觉神经元和交感神经元正常功能是必需的。高血糖时可能通过降低靶组织NGF的合成及受体亲和力而影响糖尿病神经病变的发生与发展。

　　1.2 生物机械因素

　　由于上述高血糖引起的代谢紊乱、微血管病变致使周围神经肿胀，而肿胀的神经在腕管、肘部尺神经管、膝外侧腓神经管、内踝跗管等神经走行的肢体解剖生理狭窄处更容易受到卡压，进一步加重周围神经受损[2]。

　　1.3 其他

　　尚有报告与遗传因素、自身免疫功能及血液流变性改变有关。

　　2 DPN的治疗

　　2.1 内科治疗

　　目前，内科治疗多采用控制血糖、调节代谢及改善微循环，以期纠正神经缺血缺氧，增加神经传导功能;还有抗氧化、补充神经生长因子、免疫抑制剂等方法。

　　2.1.1 控制血糖

　　国外研究证实，在糖尿病病人中，DPN的进程与血糖控制的好坏有关[3-4]。所以DPN的治疗血糖的控制至关重要。以下简要阐述控制血糖的药物。(1)磺酰脲类(SU)。主要作用于胰岛B细胞膜上的磺脲受体(SUR)。SUR与ATP依赖性钾离子(KATP)通道相连，并与葡萄糖代谢产生的ATP共同促使KATP通道关闭，引发一系列的效应，刺激胰岛素分泌。目前临床上有多种SU，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪及格列美脲，可根据病情、年龄等因素选择合适的药物。其主要副作用是低血糖和体重增加。(2)双胍类(二甲双胍)。作用机制是增强机体对胰岛素的敏感性，加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原异生，减少肝脏葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖的吸收，具有增加纤溶活性，对心血管有保护作用。尤其适用于2型糖尿病肥胖者。具有不刺激胰岛素分泌，不增加体重，不发生低血糖的特点。(3) 胰岛素。胰岛素治疗是确保1型糖尿病患者生存所必需，通过强化胰岛素治疗使血糖接近正常，防治微血管并发症的发生。皮下注射方法使胰岛素大部分分布于外周血循环，理想的方法是经门静脉给药。现已有口服胰岛素的研究，有望用于临床[5] 。2型糖尿病的治疗当经过饮食、运动和口服降血糖药物治疗无法达到满意的血糖控制时，就应开始胰岛素治疗。在胰岛素的使用过程注意避免体重增加和低血糖的发生。(4)其他降糖药。如α-糖苷酶抑制剂是通过竞争性抑制α-糖苷酶族(如麦芽糖酶和葡糖淀粉酶)，减少葡萄糖吸收入血，使餐后血糖峰值降低，长期应用有可能降低空腹血糖;此类药物具有不刺激胰岛素分泌，不导致低血糖发生的特点[6]。瑞格列萘(repaglinide)是甲基甲胺苯甲酸的衍生物，为新的胰岛素促泌剂，作用于KATP通道上的36Kda蛋白，关闭KATP通道，促使胰岛素分泌，其优点是低血糖发生率低[7]。噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)为具有TZD结构的化合物，能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性，称为胰岛素增敏剂，不导致低血糖、不增加体重[8]。

　　2.1.2 纠正代谢紊乱

　　醛糖还原酶抑制剂是最理想的药物，可提高患者神经传导速度，改善感觉和运动神经功能，同时改善麻木、自发性疼痛等症状。主要药物有托瑞司他、依柏司他、AS-3201和菲达瑞斯。但目前，托瑞司他由于其不良反应并未在临床推广，进一步评估AS-3201和菲达瑞斯疗效的临床试验正在进行中[9]。

　　2.1.3 改善微循环

　　前列腺素E1及其类似物可增加神经内膜血流，故可用于症状严重者。血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂等可增加神经血流量及神经内毛细血管密度，改善神经缺血、缺氧而缓解DPN症状。其他如阿司匹林、抵克力得、培达等具抗血小板聚集及血管扩张作用;胰激肽原酶肠溶片也有扩张血管、改善微循环的作用，可有效改善DPN的症状。很多中药也具有抗凝、扩血管、降低血小板黏附性的作用，如川芎嗪、复方丹参、葛根素、刺五加、复方芎芍胶囊等，可以改善神经血流，从而缓解DPN的症状。

　　2.1.4 补充神经营养因子

　　神经生长因子(NGF)是我国目前研究较多的具有逆转神经元萎缩与凋亡趋势、加速神经定向再生和促进神经修复等多重功效的神经营养因子。DPN患者使用NGF可引起周围神经轴突支及树突状分支增加，甚至在体内研究显示其具有促神经生长的作用。弥可保、甲钴胺等，可渗入神经细胞的细胞器内，促进细胞内核酸和蛋白质的形成，从而修复DPN患者受损的周围神经，并促进髓鞘形成和轴索再生。

　　2.1.5 其他药物

　　许多动物实验和细胞实验研究成果已初步为DPN的治疗提供了靶点，但应用到患者身上尚存在很多争议，有待进一步的研究，比如有肌醇、氨基胍、血管内皮生长因子、蛋白激酶C抑制剂、巴曲酶、胰岛素样生长因子、C肽等。此外，在缓解DPN疼痛方面有一定作用的药物有安非拉酮、拉莫三嗪、丙戊酸钠、金刚烷胺、牛磺酸等。疼痛严重者可选用卡马西平、普鲁卡因、阿米替林、赛庚啶甚至阿片类止痛剂如曲马多等。

　　2.2 外科治疗

　　2.2.1 随着神经外科微创手术技术的发展，越来越多的神经外科医师采用显微外科手术来治疗DPN并取得了一定的疗效。1988年Dellon AL [10]率先提出可以应用周围神经减压术治疗DPN并在动物实验中得到证实。并在随后的大鼠动物实验中发现在肢体解剖生理狭窄处打开神经外膜减压可有效地防止周围神经病变的发生[11-12]。1992年Aszmann O等[13]报道首次临床采用周围神经减压术治疗DPN患者，疗效优良。

　　2.2.2 目前国内外开展的DPN周围神经减压手术主要是四肢的周围神经减压术，包括上肢的正中神经、尺神经、桡神经和下肢的腓总神经、腓浅神经、腓深神经、以及胫后神经及其分支的神经减压等。手术方法主要是通过对走行于腕管、肘部尺神经管、膝外侧腓神经管、内踝跗管等肢体解剖生理狭窄部位的周围神经进行松解手术，手术主要是针对神经卡压部位的肌腱等软组织进行切开或部分切除，沿神经走行游离神经并切开神经外膜而达到神经减压。DPN周围神经减压术手术指征主要包括[2，14]：糖尿病患者的症状(疼痛、麻木、感觉过敏、感觉缺失和皮肤干燥、少汗等);体查发现Tinel征阳性;两点辨别觉增宽;结合电生理检查发现的神经传导速度减慢，神经动作电位波幅下降;在血糖控制稳定的情况下均可考虑周围神经减压术。在DPN患者中，电生理检查常为我们提供了早期神经损害的诊断依据，据报道感觉神经动作电位波幅显著下降和不同程度的传导速度减慢是糖尿病感觉神经病变的早期表现之一;并常最早出现在足底和背侧的腓肠神经;有67%的DPN患者可以发现周围神经的轴索和髓鞘损害的电生理依据[15-18]。

　　2.2.3 现有国内外文献报道，DPN行周围神经减压术取得了良好的疗效。Dellon AL自1992年开展DPN神经减压术以来，研究结果表明DPN患者行周围神经减压术后，约88%的患者疼痛缓解，85%的患者感觉恢复[2，19-20]。尤其腕管正中神经减压术后上肢感觉障碍缓解率可达100%，肘管尺神经减压术后上肢感觉障碍缓解率达99%，95%的病例两点辨别觉恢复，55%的患者恢复手的正常抓握功能[13，20]。Aszmann OC等[13]报道对50例患者进行回顾性分析，发现所有患者手术侧下肢术后无一例发生溃疡和截肢，而随访期间未手术侧下肢15例患者发生12例溃疡3例截肢，两者有统计学意义，证实周围神经减压术可有效预防溃疡和截肢的发生。同样支持该学术观点还有：如Biddinger KR等[14]对15例DPN患者行下肢周围神经减压术，结果80%的DPN患者术后疼痛明显缓解，无一例术后症状有加重，所有患者术后无一例发生溃疡或截肢;Chafee H[21]对58例DPN患者行胫后神经减压术，术后有86%的患者疼痛明显缓解，并且发现该手术对以疼痛为主的DPN患者疗效较好;平均随访32个月，无患者发生溃疡或截肢，复发率极低;Wieman TJ等[22]报道对DPN患者行周围神经减压术后有92%的患者疼痛缓解。在国内自2004年以来有不少医院也先后开展了这项手术，国内文献报道[23]，术后患肢麻木症状缓解率93.5%,患肢疼痛缓解率达94.7%,对DPN患者的手术治疗取得了良好疗效。然而，在2004年Chaudhry等[24]对相关临床疗效进行回顾分析发现，其中存在一些研究设计问题，其结论是所有神经减压术有效的临床试验都只能视为Ⅳ级研究。其确切疗效尚需由设计严谨的双盲平行前瞻性临床研究进行评价。

　　总之，目前对DPN仍缺乏十分有效统一的治疗方法，但周围神经减压术为DPN提供了一条新的治疗途径，国内、外研究表明大部分DPN患者实施周围神经减压术能有效缓解症状，但仍需要增加手术数量及长期随访来进一步探明DPN的早期诊的预测和评定等。随着众多学者对其重视程度的提高，相信今后会有更有效治疗措施为DPN患者带来福音。

　　【参考文献】

　　[1]Park TS,Park JH,Baek HS,et al.CAN diabetic neuropathy be prevented? [J].Diabetes Res Clin Pract,2004,66(sup):53-56.

　　[2]Dellon AL.Diabetic neuropathy:Review of a surgical approach to restore sensation,relieve pain,and prevent ulceration and amputation[J] .Foot Ankle Int,2004,25:749-755.

　　[3]DCCT Trial Research Groop.The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy [J].Ann Intern Med，1995,122：561-568.

　　[4]DCCT Research Groop. The effect of intensive treatment of diabetes on the Development and progression of long-term complications in insulin-depended diabetes mellitus[J].N Engl J Med，1993，329：977-987.

　　[5]王艳军.糖尿病血脂异常的治疗[J].实用药物与临床，2005，8(2)：5-7.

　　[6]汤光，李大魁.现代临床药物学[M].北京：化学工业出版社，2003：801.

　　[7]杜金山.口服治疗糖尿病药物现状及进展[J].天津药学，2007，13(6)：14.

　　[8]荣文，蔡凌霜.磺脲类降糖类继发性失效患者应用格列美脲与二甲双胍的比较[J].中国糖尿病杂志，2006，12(3)：211-212.

　　[9]Bril V，Buchanan RA.Long-term effects of ranirestat(AS23201) on peripheral nerve function in patients with diabetic Sensorimotor polyneuropathy[J].Diabetes Care，2006，29(1)：68-72.

　　[10]Dellon AL.Optimism in diabetic neuropathy[J].Ann Plast Surg,1988,20:103-105.

　　[11]Dellon AL,Dellon ES,Seiler WA.Effect of tarsal tunnel decompression in the streptozotocin-induced diabetic rat[J].Microsurg,1994,15:265-268.

　　[12]Kale B,Yuksel F,Celikoz B,et al.Effect of various nerve decompression produces on the function of distal limbs in streptozotocin-induces diabetic rat:further optimism in diabetic neuropathy[J].Plast Reconstr Surg,2003,111:2265-2272.

　　[13]Aszmann OC,Tassler PL,Dellon AL.Changing the natural history of diabetic neuropathy:incidence of uler/amputation in the contrallateral limb of patients with a unilateral nerve decompression procedure[J].Ann PLast Surg,2004,53:517-522.

　　[14]Biddinger KR,Amend KA.The role of surgical decompression for diabetic neuropathy[J].Foot Ankle Clin ,2004，9(2):239-254.

　　[15]姚君厘，杨永年，黄绥仁，等.肌电电生理诊断糖尿病早期周围神经病变的敏感指标探讨[J].中国糖尿病杂志，1994，2(3)：147-152.

　　[16]刘明生,胡蓓蕾,崔丽英,等.糖尿病周围神经病700例临床与神经电生理分析[J].中华内科杂志，2005, 44(3):173-176.

　　[17]Uluc K,Isak B,Borucu D,et al.Medial plantar and doraosal sural nerve conduction studies increase the sensitivity in the detection of neuropathy in diabetic patients[J]. Clin Neurophysiol, 2008,119:880-885.

　　[18]Aszmann OC,Kress KM,Dellon AL.Results of decompression of peripheral nerves in people with diabetes:a prospective,blinded study[J].Plast Reconstr Surg,2000,106:816-822.

　　[19]Dellon AL.Treatment of symptomatic diabetic neuropathy by surgical decompression of multiple peripheral nerves[J].Plastic and Reconstr Surg,1992,89(4):689-697.

　　[20]Dellon AL. Preventing foot ulceration and amputation by decompressing peripheral nerves in patients with diabetic neuropathy[J].Ostomy/Wound Management,2002,48(9):36-45.

　　[21]Chafee H.Decompression of peripheral nerves for diabetic neuropathy[J].Plast Reconstr Surg , 2000, 106:813-815.

　　[22]Wieman TJ,Patel VG.Treatment of hyperesthetic neuropathic pain in people with diabetes:decompression of the tarsal tunnel[J].Ann Surg,1995,221:660-665.

　　[23]姚勇，王任直，张波.应用外周神经减压术治疗2型糖尿病性周围神经病[J].神经疾病与精神卫生，2005，5(3)：182-183.

　　[24]Lesser H，Sharma U，LaMoreaux L，et al.Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy： a randomized controlled tria1[J].Neurology,2004，63：2lO4-2110.