短期胰岛素泵治疗对胰岛细胞快速相分泌的影响

　　　作者：赵 静 明 慧 吕雪峰 黄海泉 章结楼 朱 前 作者单位：铜陵市科技研发资金项目[铜科(2007)57号] 244000 铜陵市人民医院内分泌科核医学科(朱前)

　　【摘要】 目的 比较短期胰岛素泵治疗(CSII)和每日多次注射胰岛素(MSII)治疗对2型糖尿病患者胰岛素快速相分泌的影响。方法 40例2型糖尿病患者，随机分为CSII组和MSII对照组各20例。治疗观察时间10～14 d。比较两组血糖水平达标所需的治疗时间、胰岛素用量及治疗前后胰岛素、胰岛素原的变化。结果 两组治疗后HOMA-β、ISF-Arg均明显升高(P<0.01)，而空腹胰岛素原/胰岛素比值(PI/I)PI/I明显下降(P<0.01)。与MSII组比较，CSII治疗组能更快速更显著控制血糖，血糖达标时间明显缩短(P<0.01)，且胰岛素用量明显减少(P<0.01)。结论 CSII治疗能明显改善2型糖尿病患者胰岛功能，尤其是胰岛素快速相分泌，且相对于MSII组，其治疗达标时间短，胰岛素用量减少。

　　【关键词】 胰岛素泵;快速相分泌;2型糖尿病

　　The effects of continuous subcutaneous insulin injection on acute insulin release of islet cells in type 2 diabetics

　　Zhao Jing, Ming Hui, Lv Xuefeng，et al

　　Department of Endocrine，The People' Hospital of Tongling City，Tongling 244000

　　[Abstract] Objective To compare the impacts of continuous subcutaneous insulin injection (CSII) and multiple subcutaneous insulin injection (MSII) on acute insulin release of Type 2 diabetes patients.Methods 40 type 2 diabetes patients were randomly divided into CSII group (20) and MSII control group (20). The time of treatment and observation is 10 to 14 days. To compare the treatment duration and insulin dosage required for the blood sugar level of the two groups to reach the standard and changes in insulin and proinsulin before and after treatment.Results Compared with the MSII group, the CSII treatment group controlled blood sugar more rapidly and notably, and the time for blood sugar to reach the standard shortened obviously (P<0.01), and the insulin dosage was much less (P<0.01).Conclusion the CSII treatment can notably improve islet function ,especially in acute insulin release in type 2 diabetic patients, the time for the treatment to reach the standard is shorter than that in MSII group.

　　[Key words] Insulin pump;Acute insulin release;Type 2 diabetes

　　2型糖尿病的发病机理是胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷。长期的高血糖对胰岛B细胞的毒性作用，可引起胰岛素(INS)分泌减少及高胰岛素原(PI)血症，从而加重胰岛素抵抗，并引起胰岛B细胞功能的逐渐损害，直至衰竭。应用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注(CSII)模拟生理性胰岛素分泌模式，提供持续的24 h基础量和餐前负荷量，可在短期内获得理想的血糖控制，逆转高血糖的毒性作用 。本文通过检测胰岛素分泌指数(HOMA-β)、精氨酸刺激前后胰岛素及胰岛素原的变化，评估短期CSII强化治疗对快速相胰岛素分泌的影响。

　　1 临床与方法

　　1.1 一般资料 选自2007年7月至2009年3月我院内分泌科初诊的2型糖尿病患者40例。均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断分型标准，无严重的急慢性并发症，无严重心、肾、肝、眼等器官病变，治疗前血糖<16 mmol/L。按自愿原则，随机对患者采用CSII治疗组20例，其中男13例，女7例;平均年龄(47.1±11.3)岁;平均体重指数(23.5±3.0)kg/m2。MSII组20例，其中男11例，女9例;平均年龄(44.1±8.9)岁;平均体重指数(22.9±2.7) kg/m2。所有患者均接受相同的糖尿病健康教育，饮食及运动疗法相对固定。

　　1.2 方法

　　1.2.1 CSII组采用诺和灵R胰岛素放置于瑞士海创(罗氏)胰岛素泵，通过连接导管及皮下埋置针头将胰岛素持续缓慢皮下注射，每日胰岛素量的50%为基础量模拟人体胰岛素分泌，设置24 h的峰值曲线持续泵入，50%分三餐前追加量控制血糖，然后根据检测的血糖水平(空腹、餐后、睡前血糖)及进餐情况调整基础量及餐前追加量，3～4 d内血糖达标，疗程为10～14 d。

　　1.2.2 MSII组采用诺和灵R于三餐前及诺和灵N胰岛素于22：00皮下注射。三餐前按早40%、午30%、晚15% 于三餐前注射，睡前按15%注射诺和灵N。

　　1.2.3 两组患者均在治疗前及治疗达标后行精氨酸试验，均检测三餐前后及22：00、凌晨3时，每日8次的血糖(采用美国强生血糖仪检测末梢血糖)。两组均以三餐前血糖<7.0 mmol/L，睡前及餐后2 h血糖<10 mmol/L为预期控制目标，并持续至少2 d。观察两种强化治疗方法的降糖效果及对胰岛B细胞功能影响，记录达到靶血糖值控制时间，胰岛素用量等。治疗期间坚持饮食及运动治疗，不加口服降糖药。

　　1.2.4 精氨酸试验：所有受试者试验时均排除感染等应激情况，试验前停用胰岛素24 h。试验前日晚20：00点以后禁食，当日早晨7：00～8：00休息30 min后，一侧肘部留取静脉留置针获取空腹血样后，另一侧静脉在30～60 s内注射10%盐酸精氨酸溶液50 ml(5g，上海信谊金朱药业有限公司)，于注射前及注射后2、4、6 min分别取血测定血糖、胰岛素及胰岛素原。以2、4、6 min胰岛素均值与空腹胰岛素的差值来判定胰岛素快速相分泌功能(以ISF-Arg表示)。

　　1.2.5 胰岛素分泌指数(HOMA-β)： HOMA-β=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)。

　　1.3 统计学分析 计量资料以均数±标准差表示，治疗前后采用配对t检验，组间比较采用t检验。应用PEMS 3.1统计软件进行统计分析。

　　2 结果

　　2.1 CSII和MSII组达标时间和平均胰岛素日需要量 结果显示CSII组达标时间(3.80±1.24)d，显著短于MSII组(5.15±1.27)d(P<0.01);CSII组平均胰岛素日需要量(27.99±2.98)U，显著少于MSII组(37.55±6.73)U(P<0.01)(表1)。表1 CSII和MSII组达标时间和平均胰岛素日需要量组别例数

　　2.2 CSII和MSII组治疗前后HOMA-β、ISF-Arg和PI/I水平 与治疗前相比较，两组治疗后HOMA-β、ISF-Arg均明显升高(P<0.01)，而PI/I明显下降(P<0.01)(表2)。　表2 CSII和MSII组治疗前后HOMA-β、ISF-Arg和PI/I水平组别CSIIHOMA-βISF-Arg(mIU/L)PI/I(pmol/mIU) ESIIHOMA-βISF-Arg(mIU/L)PI/I(pmol/mIU)治疗前9.42±8.219.09±6.863.30±1.196.70±7.177.53±5.554.20±2.71治疗后22.95±13.99* 14.87±10.65*1.75±0.77* 19.07±14.13* 12.68±6.94*1.38±0.64* *与治疗前相比较，P<0.01

　　3 讨论

　　正常糖耐量个体在静脉给予葡萄糖刺激后，胰岛素的分泌呈双相峰，葡萄糖刺激后的第一个高峰为第一时相胰岛素分泌(快速相胰岛素分泌)，反映了胰岛B细胞的储备功能，第二个高峰为第二相胰岛素分泌，与血糖水平持续升高的时间一致，反映了胰岛B细胞的分泌功能。快速相胰岛素分泌的作用在于抑制内源性葡萄糖产生，使胰岛素敏感性组织快速反应，在数分钟内使葡萄糖代谢由内源性葡萄糖产生转为葡萄糖利用，维持体内葡萄糖稳态[1]。快速相分泌极小的变化即可明显影响餐后血糖水平，早相越早，越能减少负荷后血糖的升高，而更好抑制肝糖产生，使餐后血糖越接近正常[2]。快速相分泌的改善，对控制血糖意义重大，并可能使这些患者可以获得相当长时期的病情缓解期。

　　精氨酸刺激试验的原理是精氨酸带有较强的正电荷，能加强B细胞细胞膜的去极化，使钙通道开放，Ca2+内流，从而激活PKA、PKC通路，引起B细胞内的囊泡以胞吐的方式释放胰岛素，这与葡萄糖通过易化扩散进入B细胞，通过三羧酸循环改变ATP/ADP的比值，引起K-ATP通道关闭、钙通道开放、Ca2+内流的受体后机制一样，所以可用来评估B细胞快速相分泌功能，精氨酸刺激后INS快速相分泌与高糖钳夹的INS快速相分泌相关性较好[3]。目前以2～6 min INS均值与空腹INS的差值来评价B细胞分泌功能(以ISF-Arg表示)。本研究显示，CSII治疗后，精氨酸刺激诱发出明显的胰岛素快速相分泌，ISF-Arg值明显提高，还有部分患者出现了典型的第一时相胰岛素分泌的尖峰。由HOMA模型计算HOMA-β值在治疗后也明显提高，同样说明B细胞功能在CSII治疗后获得了显著改善。

　　同时，近年各国学者已注意到糖代谢紊乱者B细胞功能减退过程中PI水平的变化，在2型糖尿病患者中，PI水平升高的原因可能为高血糖的刺激造成B细胞释放增加，另外也可能与体内PI的转换减慢有关[4]。CSII治疗后，胰岛素原水平和胰岛素原/胰岛素比值则出现明显下降，而这可能与高糖状态缓解，胰岛素的敏感性增加，使其功能障碍(释放未成熟的前体物)得到改善有关[5]。国内外有多个研究报道显示，空腹胰岛素原/胰岛素比值增加是B细胞最大分泌能力减低程度的一个标志。本研究结果显示治疗后PI水平和PI/I均明显下降，提示胰岛B细胞功能得到了极大的改善。

　　短期CSII强化治疗具有快速稳定控制血糖和显著改善胰岛B细胞功能的作用，其血糖刺激的胰岛素快速相分泌恢复或部分恢复可能机制包括有：明显缩短高血糖的控制时间，更快地清除高血糖的毒性及高血糖对B细胞的毒性作用[6]。持续高血糖可损害B细胞，加重INS分泌缺陷。CSII治疗后，模拟生理性胰岛素分泌模式，治疗本身可直接提高胰岛素的敏感性，抑制脂肪分解，减轻脂毒性，还可使胰岛B细胞处于休整状态，减轻B细胞的负担并促进其修复，减轻脂肪酸对B细胞INS分泌功能的影响[7,8]。

　　综上所述，2型糖尿病高血糖患者使用CSII治疗比采用MSII治疗能更快速、平稳、理想地控制血糖，更显著改善胰岛B细胞功能，尤其是快速相分泌的改善，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

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　　[5] 翁建平,李延兵,许雯,等.短期持续胰岛素输注治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的影响.中国糖尿病杂志，2003，11(1):10- 15.

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