慢性疲劳综合征神经内分泌机制的研究进展

　　作者：周全红, 康明祥   作者单位：646100 四川 泸州，泸县人民医院医务科

　　【关键词】 慢性疲劳综合征,神经内分泌,下丘脑-垂体-肾上腺轴,中枢神经递质

　　神经内分泌改变被认为是慢性疲劳综合征(Chronic fatigue syndrome,CFS)各种发病因素的共同机制。其中,下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)功能下降及5-羟色胺(5-HT)等中枢神经递质的机能紊乱起着主要的作用，同时生长激素(growth hormone,GH)、褪黑素(melatonin,MT)等的分泌异常也可能与发病有关。但目前对这些改变在发病中所起的具体作用仍有争议，有待更深入的研究。

　　慢性疲劳综合征是一种以持续、复发的衰弱性疲劳为特征，并伴随其他生理紊乱及精神症状的综合征。虽然目前对本综合征的发病机制仍不完全明确，但普遍认为与免疫紊乱及神经内分泌等潜在因素有关。其中,皮质醇、中枢神经递质的改变及二者之间的相互作用被看作是各种致病因素的共同途径 。本文将从下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)及中枢神经递质等几方面的功能改变来对CFS的作一综述。

　　1   感染与CFS

　　目前的研究显示，CFS的发病与特定的病毒感染有关。CFS偶然发生于传染性单核细胞增多症的流行之后以及患者血清中高滴度的抗EBV抗体，提示了EBV感染可能是CFS的病因之一。Lener等[1]2002年对l6例血清中含有较高滴度的抗EBV的VCA抗体和/或抗弥散性EA抗体的CFS患者进行6个月的阿昔洛韦治疗，取得明显疗效，支持EBV在CFS发病中起作用。然而，有的报道巨细胞病毒、肠道病毒和急性微小病毒B19都可能是CFS潜在的致病因子。另外有人类疱疹病毒-6型，7型、立克次体和蔬螺旋体等其它微生物感染的相关报道，但都存在较大争议，没有任何一种病原体被确认为是CFS的直接致病因子。关于病毒感染引起CFS的机制，Whitedise[2]提出如下假说：病毒感染或潜伏感染病毒的激活作为触发因素导致免疫效应细胞的急性激活，由于宿主对这种感染有抑制反应，因此建立了持续免疫激活状态，这种状态一方面导致免疫系统功能下降，细胞因子的级联作用会直接损伤血脑屏障的完整性，影响神经系统功能;另一方面IL2等细胞因子使血管的通透性增高，成熟的激活NK细胞从外周血循环渗出到组织中会导致局部损伤，这种损伤对中枢神经系统的作用即可表现为神经内分泌的异常，从而导致CFS临床症状的出现。

　　2   基因与CFS

　　根据临床流行病学的调查资料，有的学者建议可以用CFS患者不同基因的表达情况进行CFS诊断，但这一结论尚存在争议。Vernon和他的团队[3]研究显示绝大多数的CFS患者外周血单核细胞存在基因的异常表达。一年后，该团队通过检测23位CFS患者外周血的基因表达水平，发现CFS患者存在有关嘌呤代谢、嘧啶代谢、糖酵解和氧化磷酸化等代谢的异常基因表达，从而认为基因的表达异常是CFS病理基础[4]。Kaushik等[5]采用微点阵的方法检测了CFS患者和对照组外周血单核细胞9522个人类基因，发现有35个基因在CFS患者中存在异常表达。实时聚合酶链免疫反应(PCR)显示有16个基因在微阵中出现了同向的异常表达，其中15个基因表现为上调调节，而另一个基因被下调。而这些基因与T淋巴细胞的活化、解热镇痛药的作用机制和线粒体功能的表达相关。这些结果表明CFS患者可能存在可重现的基因表达异常。Rajeevan MS等[6,7]研究糖皮质激素受体(NR3C1)多态性现象发现和选取与HPA调节慢性疲劳有关的11个基因进行分级评估，发现NR3C1受体单核甘酸五聚体的多态性能增加CFS的患病率，包括阿黑皮素、核受体家族3、NR3C1受体、单胺氧化酶A( MAOA)、单胺氧化酶B( MAOB )和色氨酸羟化酶2 (TPH2)等在CFS患者中存在多态性表达。这些研究表明CFS作为一种异质性疾病，可能存在遗传机制的参与。也有研究认为CFS作为一个复杂的综合征症候群，不单与某个试验指标或某个基因的表达异常有关，同时也未发现某个基因表达异常与某种症状显著相关的依据。

　　3   下丘脑-垂体-肾上腺轴与CFS

　　3.1   HPA的功能

　　HPA轴是机体内分泌系统的重要调节通路，提供了一个将神经信息转换成生理反应的模式，其中下丘脑是机体激素水平的控制中心，机体接收到的各种应激信号通过传入神经通路进入大脑皮层及边缘系统，再由此发出信号进入下丘脑，应激发生时，下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)分泌促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone， CRH)，CRH经垂体门脉血流到达垂体，与相应受体结合刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrop(h)ic hormone，ACTH)垂体上的CRH受体接受CRH分泌ACTH，后者经血液循环到达肾上腺，与相应受体结合后刺激肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素(glucocorticosteroid，GC)--主要为氢化可的松(CORT)。CORT的分泌又可以反馈抑制ACTH和CRH的生成，这样就形成了HPA轴的环行调节通路，由下丘脑、垂体和肾上腺组成由上到下三级管理功能轴，CRH、ACTH和CORT的释放从三个层次反映了HPA轴的功能。下丘脑、垂体、肾上腺是HPA轴的主要组成部分，在应激反应中起着重要作用。机体对应激的的反应是一种动态平衡，是对应激的调节和适应。但如果这种平衡不能保持，适应性反应就会变成适应不良性反应，对机体造成损害。

　　3.2   CFS患者HPA轴结构和(或)功能的异常

　　目前，研究HPA与CFS患病的关系是研究CFS患病机制的热点之一。国内陈云飞等[8,9]采用强制性冷水游泳的方法制作了CFS的大鼠模型，研究发现CFS大鼠下丘脑、垂体、肾上腺指数升高，下丘脑CRHmRNA的表达上升，血清ACTH、CORT和CRH含量明显上升，提示CFS患者可能存在HPA轴的异常。Gaab等[10]对CFS患者进行了小剂量(0.5mg)地塞米松抑制试验，发现其尿游离皮质醇(UFC)下降量明显高于健康对照组，因此认为CFS患者皮质醇水平下降的潜在原因可能与下丘脑或垂体皮质醇受体的负反馈加强有关。而在Cleare[11]所报道的对CFS患者的研究中，发现其CD4+T细胞活性可被低浓度地塞米松所抑制，同样的结果也出现在外周血巨噬细胞上，提示了糖皮质激素受体(GR)敏感性有可能加强，此结论与上述皮质醇水平下降相符合。Fuite等[12]研究显示下丘脑-垂体-甲状腺轴可能在CFS慢性炎症和免疫的应答过程中对HPA起协同作用。虽然也有人对以UFC等作为HPA活性指标的可靠性持怀疑态度，综合评价仍表明：皮质醇水平下降对CFS的发病起重要的作用。

　　近年来，不少学者对HPA在CFS患病的机制中进行了进一步的研究。诸毅晖等[13]人研究显示CFS患者唾液游离皮质醇(CS)昼夜节律的中值明显低于非CFS患者。唾液CS是由肾上腺分泌的神经激素，能反映血中具有生物活性的游离皮质醇水平，这说明CFS患者可能存在皮质醇激素昼夜节律分泌或代谢的紊乱。Nater等[14-15]的研究显示CFS患者晨间的CS低于非CFS患者，而夜间的CS较高，但是晨间的CS降低紧限于女性患者，而男性患者却无明显差异。因此认为肾上腺皮质功能减退的这种性别差异可能是女性高发的原因。但是由于皮质醇激素95%以上在体内代谢，监测患者唾液CS不能反应皮质醇在体内的代谢情况。Jerjes等[16]通过检测患者UFS和尿中皮质醇的代谢率，发现CFS患者在UFS的平均水平和皮质醇的代谢率与非疲劳患者没有差异，但是由于CFS患者血浆中的皮质醇水平较低，因此他们认为CFS患者对皮质醇的代谢速度高于非CFS患者。

　　4   中枢神经递质与CFS

　　4.1   5-羟色胺 5-HT系统起源于中枢，是一个高度复杂的系统，包含了至少14个不同受体和载体位点，神经元胞体主要集中在低位脑干的中缝核内，5-HT系统广泛参与痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌等功能活动的调节。Cleare等[17]利用放射配体[11C]WAY-100635]借助PET技术发现CFS患者5-HT1A受体耦合电位与正常组相比有广泛的降低。尤其表现在双侧的海马区域，降低约为23%。认为CFS的病理生理可能与5-HT1A受体数量减少或亲和力降低相关。Yamamoto等[18]PET研究提示CFS患者扣带前回喙分部5一HTs密度显著降低，可能部分与局部血流量减少(cerebral blood flow.rCBF)有关。扣带前回喙分部被认为与情感信息处理有关，而扣带前回背侧则与认知有联系，有情感障碍的CFS患者可能与喙分部5-HT释放的调节功能减退有关，5一HT能系统在扣带前回喙分部的低活动、低代谢及神经递质的减少在慢性疲劳综合征的病理生理中起着关键的作用。

　　4.2   其它中枢神经递质

　　Cleare在其报道中提及CFS患者血浆NA及其代谢产物水平明显低于健康对照组。Morriss等[19]观察到大剂量的α2受体激动剂可乐定可以使CFS患者生长激素和皮质醇的释放量增加，释放速度加快，这可能与CFS患者中枢突出后膜的α2受体受损有关。γ-氨基丁酸(GABA)和β-丙氨酸都是抑制性的中枢神经递质，在调节睡眠和精神方面有重要作用。Hannestad等[20]报道部分CFS患者尿中β-丙氨酸代谢产物增加，提示β-丙氨酸可能与CFS发病有关。

　　乙酰肉毒碱(Acetylcarnitine)是脂肪酸的线粒体载体，促进转乙酰,具拟乙酰胆碱作用。研究发现大部分CFS患者表现为低水平的血清乙酰肉毒碱，这和疲劳积分有非常好的相关性。分析老鼠大脑代谢产物表明血清乙酰肉毒碱主要用于脑内神经递质谷氨酸的生物合成。临床实验提示CFS患者大脑额前回(Brodmann S区9/46)、颞叶皮质(BA21和41分区)、扣带前回(BA24和33分区)以及小脑等都表现为乙酰肉毒碱摄取的降低，局部脑区域的神经递质合成的减少是揭示慢性疲劳感觉机制的关键，乙酰左旋肉毒碱可能是CFS的生化标志物[21]。

　　4.3   阿片系统

　　阿片系统在抑制HPA轴功能中起着突出的作用，推断CFS患者HPA功能减退可能继发于阿片系统紧张性的增高。Scott等[22]运用阿片受体拮抗剂纳洛酮观察CFS患者对HPA轴调节的变化，用纳洛酮后ACTH的分泌并无明显变化。因此认为：在CFS患者中，阿片系统对HPA活性的调节作用减弱;且其与CFS患者出现的HPA功能减退无明显联系。进一步的研究发现CFS患者内啡肽水平降低，提示阿片系统紧张性有可能减退，并可能与CFS患者所出现的头痛、肌痛、关节痛等症状有关。

　　5   小 结

　　CFS临床表现的多样性、复杂性和非特异性决定其病因可能是多方面的，CFS存在感染免疫应答的异常、基因的多态性、和中枢神经系统的异常，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴可能是共同的作用环节，也是当前研究的热点。除上述的神经内分泌异常外，现在也有研究显示CFS存在作大脑结构或垂体局部的血流异常。尽管不少学者对CFS患病机制进行了大量的研究，但是缺乏连续的、一致性的结论。多项研究表明：抗病毒治疗、5-HT抑制剂治疗、糖皮质激素及DHEA/DHEA-s替代治疗等效果并不佳，这使得目前对于神经内分泌改变在发病中所起的具体作用仍有争议，因此有待更深入的研究。

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