GemOx方案治疗晚期复发转移卵巢癌的疗效观察

　　　作者：王琳,谢贤和,麦泽锋,王 蔚,邢雪花 作者单位：卵巢肿瘤;癌;药物疗法;吉西他滨;奥沙利铂

　　【摘要】 目的：探讨GemOx方案(吉西他滨联合奥沙利铂)治疗晚期复发转移卵巢癌的疗效及不良反应。方法：共入组22例患者, 其中铂类敏感复发转移12例，铂类耐药复发转移10例。所有患者均予吉西他滨1 000 mg/m2第1,8天静脉给药;奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉给药。3周为1周期，每个患者至少接受2周期化疗用药。每2个周期后评价疗效、临床受益反应及不良反应。结果：共完成82个化疗周期，可评价疗效的21例，有效率为31.8%，铂类敏感患者中，有效率为41.7%，铂类耐药为20.0%;临床受益反应率为57.1%;主要毒性反应为骨髓抑制和神经毒性, 白细胞减少15例(68.2%)，血小板减少16例(72.7%)，神经毒性、感觉异常达71.4%。结论：GemOx方案治疗晚期复发转移卵巢癌患者是有效的, 毒性反应可以耐受，生存质量明显提高。

　　【关键词】 海南省人民医院 肿瘤内科，海南 海口 570311

　　Effect of gemcitabine and oxaliplatin on recurrent advanced ovarian carcinomaWANG Lin, XIE Xianhe, MAI Zefeng, WANG Wei, XING Xuehua(Department of Oncology, People’s Hospital of Hainan Province Haikou 570311, China )[ABSTRACT] Objective: To evaluate the effects of gemcitabine and oxaliplatin(GemOx) on recurrent advanced ovarian carcinoma and its adverse reactions. Methods: A total of 22 patients with recurrent advanced ovarian carcinoma were enrolled, including 12 patients of platinumsensitive and 10 patients of platinumresistant. All patients were treated with gemcitabine 1 000 mg/m2 intravenously at 1, 8 days and oxaliplatin 130 mg/m2 intravenously at first day; 3 weeks was 1 cycle; each patient received at least 2 cycles of chemotherapy. Efficacy, clinical benefit response and adverse reactions were evaluated every two cycles. Results: A total of 82 cycles of chemotherapy were completed; 21 cases received evaluation of efficacy, and the effective rate was 31.8%; the effective rate for platinumsensitive and platinumresistant patients was 41.7% and 20.0% respectively; clinical benefit response rate was 57.1%; the main toxicity was bone marrow depression and neurological toxicity, 15 cases occurred leukopenia (68.2%), 16 cases occurred thrombocytopenia(72.7%), 71.4% patients occurred neurotoxicity and sensory abnormalities. Conclusion: Treatment of recurrent advanced ovarian cancer with GemOx is effective, the toxicity is tolerable, and the quality of life was improved markedly.

　　[KEY WORDS]Ovarian tumor; Cancer; Drug therapy; Gemcitabine; Oxaliplatin

　　晚期复发转移的卵巢癌2线化疗的疗效较低，尤其是铂类耐药复发的化疗目前仅是短期症状姑息治疗, 疗效差, 存活期短, 仅1年左右。选择药物时要特别关注药物毒性及患者生活质量。使用吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗22例晚期复发转移卵巢癌, 取得较好效果, 现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　2005～2008年收治的22例晚期复发转移卵巢癌患者，年龄30～76岁，中位年龄57岁;其中，肺转移15例，肝转移14例，骨转移10例，胸壁转移1例，淋巴结转移3例。有2个及以上部位转移者17例(77.3 %)。病理组织学类型：浆液性癌6例，黏液性癌3例，颗粒-间质细胞癌2例，内胚窦瘤1例。既往治疗情况：17例曾用过CAP(环磷酰胺加多柔比星加顺铂)方案，15例曾用过TP(紫杉醇加卡铂或顺铂)方案，6例曾用过脂质体阿霉素加奈达铂方案，1例曾用过拓扑替康加顺铂方案。其中铂类敏感(缓解期>6个月)复发转移12例，铂类耐药 (缓解期<6个月) 复发转移10例。所有患者符合以下条件：KPS评分>60，预计生存期>3个月;所有患者均为晚期复发转移的复治(2线或3线)病例;无明显心、肝、肾及血液学检查异常;4周内未接受过放疗、化疗、激素和其他治疗。

　　1.2 治疗方法

　　所有患者均予GemOx方案(吉西他滨加奥沙利铂)全身化疗。剂量：吉西他滨1 000 mg/m2第1,8天静脉给药;奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉给药。3周为1周期，每周期定期复查血常规、尿常规，肝、肾功能，心电图等。每个患者至少接受2周期化疗用药。每2个周期后评价疗效、临床受益反应及不良反应。

　　1.3 疗效及不良反应评价

　　疗效评定按照WHO制定的实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR) 、稳定(NC)和进展(PD)。有效率为CR+PR，4周后进行疗效确认。临床受益反应(clinical benefit response，CBR)用来评价晚期癌症治疗方法的有效性，评估标准：至少下列1项指标好转(并持续4 周或以上), 并且无任一指标恶化：(1) 镇痛药用量减少>50%或疼痛强度减轻>50 %或体力状况改善> 20 分。(2) 镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加>7%(持续4周或以上)，非体液潴留。随访记录疾病进展时间(TTP)，即自化疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。不良反应按NCI抗癌药物分度标准分为0～4度。

　　2 结果

　　2.1 疗效

　　入组22例患者中，全部完成至少2周期化疗，共完成82个化疗周期，平均为3.7个，1例患者治疗2周期后拒绝复查，无法评价近期疗效，4例因出现血液学毒性而延迟化疗，可评价疗效的患者21例。22例患者均可评价不良反应。在可评价疗效的21例中，有效率为31. 8%，其中CR 0例，PR 7例(33.3%), NC 10例(47.6%), PD 5例(22.7%)。铂类敏感患者中，有效率为41.7%，其中CR 0例，PR 5例(41.7%), NC 6例(50. 0%), PD 1例(8.3%)。铂类耐药患者中，有效率为20.0%，其中CR 0例，PR 2例(20.0%), NC 4例(40.0%), PD 4例(40.0% )。TTP为9.3个月。

　　2.2 临床受益反应

　　化疗后止痛药减少或/和疼痛程度减低 >50%共5例，占22.7%;单KPS评分改善> 20 分的患者共3例，体重增加> 7 %共3例, 总临床受益例数为12例，临床受益反应率为57.1%。

　　2.3 不良反应

　　全组主要不良反应为骨髓抑制，3～4度骨髓抑制较少，白细胞减少15例(68.2%)，其中1例4度，3例3度;血小板减少16例(72.7%), 其中2例4度，4例3度，2度血红蛋白减少2例;神经毒性、感觉异常达71.4%，均为1～2度，大多表现为遇冷刺激加重的四肢末梢的麻木和感觉异常，也有出现唇周麻木。其他非血液学毒性还包括乏力、纳差、脱发、便秘、肝、肾功能异常等，但发生率均较低，无3～4度毒性反应，无1例出血，无化疗相关性死亡。

　　3 讨论

　　对于复发转移性晚期卵巢癌患者的化疗, 目前方案的选择多应用脂质体阿霉素、拓扑替康、奈达铂，口服依托泊昔(Vp16)、六甲密胺、他莫昔芬等，近、远期疗效不很满意，毒性较大，如何进一步提高有效率, 提高生活质量和延长生存亟待解决。临床前研究表明，吉西他滨和奥沙利铂均有广谱的抗癌活性[1，2]，并有协同作用，且奥沙利铂与顺铂无交叉耐药，而且结合牢固，有更强的细胞毒作用，故可用于对顺铂耐药者[3]。吉西他滨是由美国研制的新一代抗代谢类抗肿瘤药物,主要作用于DNA合成期和晚G1期,并可阻止细胞由G1期进入S期。FDA早期批准吉西他滨适应证包括:胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等。近些年来发现有更广泛的抗瘤作用,卵巢癌的单药和联合化疗的疗效也经临床研究得到了证实。Kalykaki等[4]应用吉西他滨联合奥沙利铂方案2线治疗27例铂类耐药及14例铂类敏感的患者, CR 1例, PR 9例,总RR 为27%(10/37), 铂类耐药为18.5 %(5/27),铂类敏感为50%(5/10)。3～4度的白细胞和血小板的下降比例较高65.9%(27/41),并出现2例治疗相关性死亡，这可能与吉西他滨用量较大有关(每周1.5 g/m2,共2周，每隔3周重复)。Germano等[5]两药双周方案治疗21例铂类耐药和复发的老年患者, 中位化疗周期数为6个周期，CR 9 %, PR 14%, 毒性轻微。澳洲妇科肿瘤协作组的一项针对复发卵巢癌应用吉西他滨(1 g/m2，第1、8天) 联合奥沙利铂(130 mg/m2，第8天，每21 d重复)化疗的2期临床研究显示，75例患者中总RR 为20%,铂类耐药为9.5%,铂类敏感为24%。CA125 总RR为 48.4%, 铂类耐药为30%,铂类敏感为57%;TTP为7. 1个月，铂类耐药为5个月,铂类敏感为8.3个月。中位生存期为17.8个月, 铂类耐药为9.2个月,铂类敏感为20个月[6]。国内黄海欣等[5]应用此方案取得了更好的治疗效果，总RR为53.9%, 铂类敏感为72.7%, 铂类耐药为40%, 中位无进展期6.5个月、中位生存期23.5个月。本研究治疗21例患者中，有效率为31.8%，其中CR 0例，PR 7例(33.3%), 铂类敏感为41.7%，铂类耐药为20.0%，TTP为9.3个月，取得与上述文献报道相似的结果。晚期姑息治疗生活质量的提高尤为重要，该方案临床受益达到57.1%，受益明显，生活质量提高，对于老年体弱患者显现了良好的应用前景，国内未见类似报道。

　　吉西他滨的毒性主要为血液学毒性。奥沙利铂无肾脏、听神经毒性，胃肠道反应和血液毒性轻，虽常见轻度外周神经感觉异常，但症状轻微且多数于数天后消失。因此，两者联合无毒性叠加作用，安全性较高。本研究吉西他滨未使用过高剂量，3～4度血液学毒性较少，而非血液学毒性以神经毒性最常见。以上毒性大多能在下一周期化疗前恢复。因此，对于治疗晚期复发转移卵巢癌，吉西他滨联合奥沙利铂是有效、安全的方案。但对于用药剂量、方法、疗程及对总生存率的影响还需要进一步研究。

　　【参考文献】

　　1 茅卫东，邓立春，刘少平，等.吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌22例临床观察[J].实用临床医药杂志, 2007, 11(6): 65,69.

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　　3 Faivre S, Raymond E， Woynaro W， et al .Supraadditive effect of 2,2difluoxodeoxycytidine (gemcitabine) in combination with oxaliplatin in human cancer cell lines[J].Cancer Chemother Pharmacol，1999,44:117123.

　　4 Kalykaki A, Papakotoulas P, Tsousis S, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) in pretreated patients with advanced ovarian cancer: a multicenter phase II study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG) [J]. Anticancer Research,2008,28 :495500.

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　　6 Harnett P, Buck M, Beale P, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in patients with recurrent ovarian cancer: an Australian and New Zealand Gynaecological Oncology Group study[J]. International journal of gynecological cancer,2007,17 (2): 359366.

　　7 黄海欣, 李桂生. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期复发上皮性卵巢癌[J].中国癌症杂志,2006,16(8)：683684.