胰腺神经内分泌癌2例并文献复习

　　　作者：吕叶,王宁菊,马涛 作者单位：宁夏医科大学附属医院化疗科，银川 750004

　　【摘要】 结合2例胰腺神经内分泌癌的临床和病理资料，分析该病临床、病理、诊断、治疗方法及预后特征。2例术前均误诊为胰腺癌，术后经病理及免疫组化证实为此病，予以手术治疗及化疗。胰腺神经内分泌癌是起源于APUD细胞的恶性肿瘤，大多缺乏特征性临床表现，术前诊断困难，主要依靠术后病理组织学及免疫组化检查，手术切除是其主要治疗手段，预后较其他胰腺导管腺癌好。

　　【关键词】 胰腺肿瘤,神经内分泌癌,免疫组织化学

　　胰腺神经内分泌癌非常罕见,占所有胰腺肿瘤中5%以下[1]。传统认为其起源于胰腺胰岛细胞,而目前认为它起源于有多极分化能力的胰腺导管细胞。该肿瘤通常生长缓慢，预后较其他的胰腺恶性肿瘤好[2]。作者近期接诊2例，结合文献分析其临床病理特征，以提高对此病的认知水平。

　　1   临床资料

　　病例1：患者，女，24岁，主因“体检发现腹腔占位5d”就诊。查体：皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大。腹平软，全腹未扪及包块，肝脾不大，移动性浊音(-)。腹部B超及CT提示：右中上腹见大小约8cm×7cm×6cm囊实性肿物，实性成分为主，增强扫描有强化，考虑胰头来源的肿瘤。于2008年3月15日行剖腹探查，术中见胰头颈部有一大小约15cm×12cm×10cm肿物，质软，活动可，切面成烂鱼肉样，行胰十二指肠切除。术后病理示：符合低分化胰腺神经内分泌癌(小细胞癌)，部分区域侵及包膜。送检淋巴结12枚均示反应性增生。免疫组化TTF-1(-)，LCA(-)，CD79a(-)，CD20(-)，S-100(-)，Syn(+)，CgA个别细胞(+)，Ki—67 index约1%。诊断：“胰腺低分化神经内分泌癌(小细胞癌)术后PT3N0M0”。术后查体发现双乳头溢液，查泌乳素高达52.19ng/mL，颅脑MRI正常，予以健择+顺铂方案化疗6周期及干扰素治疗3个月。乳头溢液消失，系统复查未发现肿瘤情况，泌乳素正常。现术后7个月，患者一般情况良好。

　　病例2：患者，女，32岁，主因“体检发现胰腺占位20d”就诊。查体：皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，腹软，上腹可及一包块，界欠清，压痛(+)，活动欠佳，脾肋下2指可及。腹部B超及CT提示：左上腹巨大实性肿块，考虑来源于胰腺尾部，脾大。于2008年2月18日行“胰体尾部肿瘤并脾脏切除+肝活检术”。术中见肿瘤位于胰体尾，大小约10cm×8cm×8cm，肝脏散在直径约0.5～1.0cm的转移灶。术后病理示:1.胰尾部高分化神经内分泌癌;2.少量肝脏组织，部分区域可见转移性恶性肿瘤组织，瘤组织形态学结构与胰尾部肿瘤组织相同。免疫组化：NSE(+)，Syn(-)，CgA(-)，S-100(-)，CK-P(±)，PP(-)，VIP(-)，Insulin(-)，Glucagon(-)，Gastrin(-)，Ki—67Index>3%。术后查体发现双乳头溢液，查泌乳素正常。予以健择+顺铂方案化疗3周期及干扰素治疗3个月，疗后复查未见肿瘤客观征象，乳头溢液消失。

　　2   讨论

　　2.1   起源与分类

　　胃肠胰内分泌系统神经内分泌癌曾被称为类癌或APUD肿瘤[3]。根据原发灶的不同，可分为前肠、中肠及后肠神经内分泌癌。胰腺神经内分泌癌属于前肠神经内分泌癌，起源于神经内分泌细胞的APUD细胞。WHO根据肿瘤的分化程度和生物学行为，将消化系统神经内分泌肿瘤分为四类：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌、分化不良的神经内分泌癌、内外分泌混和型癌。国内又参考肺神经内分泌癌的分类方法将胰腺神经内分泌癌分为典型类癌，不典型类癌和小细胞癌。

　　2.2   临床特点

　　本病临床少见，发病年龄轻为其特点，发病部位多位于胰腺头部，亦可见于胰腺体、尾部。由于胰腺内分泌癌具有神经内分泌功能，即分泌激素类物质，临床上可表现为类癌综合征。本组2例患者术后均发现乳头溢液，是否与其神经内分泌功能有关，尚未发现有相似的文章报道，值得进一步临床观察。但部分神经内分泌癌无神经内分泌功能。因此，早期诊断困难，常于肿瘤产生压迫症状或胰腺功能毁损时就诊，而此时已有相当患者出现肝脏转移。本组2例患者初诊时已有1例出现肝脏转移。胰腺神经内分泌癌通常生长缓慢，转移率低于10%，预后较其它胰腺恶性肿瘤好[2]，但胰腺小细胞神经内分泌癌例外，发病虽十分罕见，但预后极差。我们诊治的1例即为小细胞型，现术后7个月，病情稳定，尚在随访之中。

　　2.3   病理学特征

　　胰腺神经内分泌肿瘤的生物学行为可表现为良性、交界性、低度恶性和高度恶性[4]。恶性者体积常大于2cm×2cm×2cm，呈浸润性生长，淋巴结转移常见，远处转移主要发生于肝脏，转移灶表现与原发灶有相似的病理特征。最常用的免疫组化指标是神经特烯醇化酶(NSE)及嗜铬粒蛋白(CgA)。由于80%-100%的神经内分泌癌分泌CgA,故NSE特异性不及CgA，因而CgA是可靠的肿瘤标记物[5]。其它常用的抗体有神经细胞黏附分子(NCAM)、SS、CD51、突触素(Syn)等，有作者认为至少2项阳性结果才能视为胰腺神经内分泌癌[6]。

　　2.4   诊断

　　术前确诊困难，经病理及免疫组化检查才能最终确诊。CT不具备特征性表现，常表现为胰腺低密度占位，肿块较大，增强扫描示不均匀强化，与胰腺导管腺癌难以区分。目前尚没有敏感的胰腺神经内分泌癌标记物，多数患者CA199并不升高，而绝大多数胰腺导管癌CA199显著升高，因此对于CA199不高的胰腺占位应想到本病。借助免疫组化技术和电镜技术，本病的病理学诊断多无困难。需要强调的是病理诊断应做出准确的分类，以指导临床治疗和判断预后。

　　2.5   治疗

　　胰腺神经内分泌癌首选手术治疗，能有效控制症状和改善预后[7]。切除范围应达到根治的要求，对于已有远处转移的病例，如果转移灶可以手术治疗，也应积极手术治疗。孤立转移灶切除+原发肿瘤切除的效果与根治手术效果相当[8]。对于术后复发者，可再次手术切除病灶。胰腺神经内分泌癌对体外放疗不敏感。生物治疗是胰腺神经内分泌癌的有效治疗手段。化学治疗的常用药物有链脲霉素、氟脲嘧啶、表阿霉素，还有近些年来的新药如：健择。有报道[9]发现，胰腺神经内分泌癌患者进行生物治疗的同时给予化疗，两者可有协同作用。本组2例患者均采用了上述治疗方案。

　　2.6   预后

　　消化系统神经内分泌癌的预后与类型有关，典型类癌预后最好，5年生存达到70%，不典型类癌次之，小细胞癌最差，平均生存期不足1年。胰腺神经内分泌癌预后较其他胰腺导管腺癌好，但较其他部位起源的神经内分泌癌预后差，5年生存率仅34.1%[10]。

　　【参考文献】

　　[1]  Saleh HA，Masood S，Khatib G. Percutaneuous and intraoperative aspiration biosy of pancreatic neuoendocrine tumors：cytomorphologic study with an immunocytochemical contribution[J].Acta Cytol, 1996, 40(2):182-190.

　　[2]  Marcos HB,Libutti SK,Alrxander HR, et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau Disease:spectrum of appearances at CT and MR imaging with histologic comparison[J]. Radiology,2002, 225(3):751-758.

　　[3]  Faiss S，pape UF, Bohmig M, et al. Prostective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide,interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenpancreatic tumors—the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group[J].J Clin Oncol, 2003,21(14):2689-2696.

　　[4]  Rindi G, Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classigication [J]. Neuroendocrinology,2004,80(Suppl 1): 12-15.

　　[5]  Schipper ML,Weber A,Behe M,et al.Radioiodide treatment after sodium iodide symporter gene transfer is a highly effective therapy in neuroendocrine tumou cells[J]. Cancer Res, 2003, 63(6): 1333-1338.

　　[6]  Tezel E, Nagasaka T, Nomoto S, et al. Neuroendocrine- like differentiation in patients with pancreatic carcinoma[J]. Cancer, 2000,89(11):2230-2236.

　　[7]  Akerstrom G, Hellman P, Hessman O, et al. Surgical treatment of endocrine Pancreatic tumors[J]. Neuroendocrinology, 2004, 80 (Suppl): 62-66.

　　[8]  Wang I, Zhao YP, Lee CI,et al.Diagnosis and treatment of maliganant pancreatic endocrine tumor[J]. Chin Med Sci J[J]. 2004，9(2)：130-133.

　　[9]  李维华.肺神经内分泌癌的分类及诊断[J].诊断病理学杂志，1994，1(3)：161-171.

　　[10]  Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8 305 cases of carcinoid tumors[J]. Cancer, 1997,79 (4)：813-829.