2型糖尿病患者脂联素、肿瘤坏死因子与颈动脉内膜中层厚度的关系

　　作者：苏 珂 龙 艳 荀靖琼 宁改君 石青峰 彭 鹰 林 枫 顾颖萍 刘凌霞 作者单位：(桂林医学院附属医院内分泌科，广西 桂林 541001)

　　【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者血清脂联素、肿瘤坏死因子水平与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的关系。方法 糖尿病患者63例，按CIMT将其分两组：CIMT≥1 mm组;CIMT<1 mm组;健康体检者作为对照组。分别检测身高、体重、血脂、血糖、空腹胰岛素、脂联素(APN)、肿瘤坏死因子(TNFα)，并计算体重指数及胰岛素抵抗指数 (IRI)，进行统计学分析。结果 ≥1 mm组及<1 mm组血清APN水平低于对照组(P<0.01)，≥1 mm组血清APN水平低于<1 mm组(P<0.01);两组血清TNFα水平高于对照组(P<0.01)，≥1 mm组血清TNFα水平高于于<1 mm组(P<0.05)。CIMT与APN、HDL呈显著负相关，与HOMAIR、TNFα呈显著正相关。进入回归方程的因素为TNFα、APN、FBG、HDL、HOMAIR。结论 血清脂联素水平降低、肿瘤坏死因子水平升高是2型糖尿病患者颈动脉内膜增厚的主要危险因子，参与2型糖尿病颈动脉狭窄的发生和发展过程，与颈动脉粥样硬化性狭窄关系密切。

　　【关键词】 2型糖尿病;脂联素;肿瘤坏死因子;胰岛素抵抗;颈动脉内膜中层厚度

　　脂联素(APN)是由脂肪细胞分泌的一种特异性细胞因子，具有提高胰岛素敏感性，调节糖脂代谢，保护血管内皮和抑制动脉粥样硬化形成等作用。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是一个反映全身动脉粥样硬化的早期指标，监测和逆转CIMT的变化，对预测2型糖尿病血管并发症的发生、发展有重要价值。本研究主要通过测定2型糖尿病患者血清APN、肿瘤坏死因子(TNF)α的水平及其CIMT，探讨APN与糖尿病患者动脉粥样硬化的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象及分组

　　随机选择选择2008年1月至2009年5月本院内分泌科的糖尿病患者63例，按CIMT将其分两亚组：CIMT≥1 mm组，为动脉内膜中层厚度(IMT)重度组，30例，男女各15例;CIMT<1 mm组，IMT轻度组，33例，男17例，女16例;另外入选28例健康体检者作为对照组，男女各14例。上述患者经临床检查均无自身免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤，无脑血管意外及严重肝肾疾病，无急性感染性疾病。糖尿病诊断标准：所有糖尿病患者均符合1999年WHO糖尿病的诊断标准，对照组入选者口服75 g葡萄糖粉行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)排除糖耐量异常。详细记录每位入选者的性别、年龄、烟酒嗜好、既往病史、家族史、生命体征等临床资料。

　　1.2 临床指标测定

　　CIMT测定采用彩色多普勒超声诊断仪分别测量左右两侧颈总动脉IMT(测定膨大处及距此远心1 cm和近心1 cm三点)，同时观察颈动脉壁是否光滑、有无斑块形成(斑块定义为局部IMT>1.5 mm)，取左右两侧CIMT的平均值作为研究对象最终的CIMT值。每位入选者均免冠脱鞋，着单衣裤，由专人测量体重指数(BMI)，静息15 min后坐位测量右肱动脉血压。受试日隔夜禁食，清晨8时空腹静脉采血3 ml，室温静置30 min，3 000 r/min 离心15 min，分离血清，于-70℃冰箱保存，采用进口酶免疫法试剂盒(试剂盒购自美国ADL公司)一次性测定血清APN含量，实验各步骤严格按照说明书进行。葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)，固相放射免疫(RIA)法测定空腹胰岛素(FINS)、TNFα。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)用全自动生化分析仪测定。采用稳态模型法(HOMA)计算胰岛素抵抗(IR)指数：HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

　　1.3 统计学分析

　　采用SPSS13.0统计软件进行分析，所有数据行正态分布检验，非正态分布数据用秩和检验，符合正态分布的数据用方差分析。各指标间关系用直线回归分析，多因素分析采用多元逐步回归法。

　　2 结 果

　　2.1 3组临床资料及检测指标比较

　　2型糖尿病各亚组的FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HDL、LDL水平与对照组相比较差异均有统计学意义。2型糖尿病患者CIMT显著高于对照组(P<0.01)。轻度组患者APN水平明显低于对照组(P<0.01)，重度组APN水平较轻度组进一步下降(P<0.01)。各组内男女APN无明显统计学差异(P>0.05)。轻度组患者TNFα水平明显高于对照组(P<0.01)，重度组TNFα水平高于轻度组(P<0.05)。见表1。

　　2.2 IMT与其他因素的相关分析

　　相关分析显示2型糖尿病患者的CIMT与APN(r=-0.474，P=0.000)、HDL(r=-0.459，P=0.000)呈显著负相关，与HOMAIR(r=0.361，P=0.012)、TNFα(r=0.341，P=0.009)正相关。表明血清APN含量降低、HDL降低， HOMAIR、TNFα升高是2型糖尿病患者IMT增厚的危险因素。此外还显示该三组人群的APN与BMI(r=-0.225，P=0.032)、HOMAIR(r=-0.311，P=0.003)、TNFα(r=-0.426，P=0.002)、CIMT(r=-0.636，P=0.000)呈负相关，与HDL(r=0.286，P=0.006)呈正相关。表1 三组临床资料及检测指标比较

　　2.3 CIMT的危险因素分析

　　多元逐步回归分析，以CIMT为因变量，年龄、性别、BMI、BP、TG、TC、LDL、HDL、FPG、FINS、HOMAIR、APN、TNFα为自变量，进行多元线性逐步回归分析。进入回归方程的有FPG(b=0.023，P=0.007)、HDL(b=-0.297，P=0.000)、HOMAIR(b=0.035，P=0.000)、APN(b=-0.155，P=0.000)、TNFα(b=0.021，P=0.005)。提示上述因素是影响CIMT的主要危险因素。

　　3 讨 论

　　APN是由脂肪细胞分泌的一种重要的蛋白质，在血浆中含量丰富。研究提示APN、TNFα等细胞因子与IR和糖尿病大血管病变的发生发展密切相关〔1，2〕，APN可以在骨骼肌、心脏、肝脏、脂肪组织等糖脂代谢过程中发挥作用，从而提高胰岛素敏感性，调节糖脂代谢，保护血管内皮和抑制动脉粥样硬化形成。2型糖尿病的血管并发症对人体有很大的危害，其主要的病理基础均为动脉粥样硬化。在动脉粥样硬化过程中，内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞是构成动脉粥样硬化灶的三要素。很多基础研究表明APN在动脉粥样硬化的多个环节均有抗动脉粥样硬化的作用〔3〕。CIMT可作为反映个体动脉粥样硬化负荷程度的指标。CIMT增加是动脉粥样硬化的早期标志，可预测大血管及周围血管疾病的发生，有利于早期心脑血管病及2型糖尿病慢性并发症的防治。

　　很多基础研究为APN在生物体内抗动脉粥样硬化的作用提供了直接依据，Matsuda等〔4〕对转基因小鼠APN缺陷〔Adipo(/)〕小鼠进行研究，发现其血管损伤后，新生血管内膜的形成是野生型小鼠的2倍。Okamoto等〔5〕将由人APN产生的腺病毒注射给载脂蛋白E(ApoE)缺陷的小鼠，第14天后，动脉窦处的动脉粥样斑块的形成被抑制，免疫组化分析显示腺病毒携带的脂联素转移进了粥样硬化脂质条纹的泡沫细胞内，抑制了动脉粥样斑块的形成。这项实验说明提高血浆APN水平能在体内抑制动脉粥样硬化发展。

　　近年研究表明，TNFα是触发与炎症有关的许多细胞因子释放的关键物质，从而促进动脉粥样硬化的进展〔6〕。由脂肪细胞分泌的TNFα等炎症因子参与了糖尿病IR、动脉粥样硬化等血管病变的病例过程，其机制可能为TNFα可抑制氧化物媒体增殖体(PPARγ)的活性，而PPARγ具有促进脂肪酸氧化，抗炎及保护内皮作用。另外TNFα可抑制血管内皮细胞内NO酶活性，减弱NO所致的血管舒张作用，促进多种细胞因子、细胞黏附分子的表达，引起内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化斑块的发生〔7〕。

　　本研究显示，2型糖尿病患者IMT轻度组血清APN水平明显低于正常对照组，重度组患者血清APN水平明显低于轻度患者，表明APN在由轻度IMT向重度IMT发展的过程中起了较重要作用。与郭立新〔8〕等的报道一致。相关分析显示2型糖尿病患者CIMT与APN呈显著负相关，与TNFα呈正相关，表明血清APN水平降低、TNFα水平升高是2型糖尿病患者IMT增厚的危险因素。本研究多元逐步回归分析表明CIMT的变化与FPG、HDL、HOMAIR、APN、TNFα有线性回归关系，提示CIMT与血清APN、TNFα水平密切相关，血清APN水平下降、TNFα水平升高可能是2型糖尿病动脉粥样硬化的主要危险因子，参与糖尿病血管病变的发生发展，如何提高APN水平，控制TNFα的水平，以及认识相关的影响因素，对控制2型糖尿病特别是合并动脉粥样硬化有着积极意义。

　　【参考文献】

　　1 Kern PA，Di Gregorio GB，Lu T,et al.Adiponectin expression from human adpose tissue：relation to obesity，insulin resistance，and tumor necrosis factoralpha expression〔J〕.Diabetes,2003;52(7):177985.

　　2 赵小玲,邓国宝,刘媛莉，等.2型糖尿病大血管病变中血浆脂联素的变化〔J〕.广东医学，2009;30(1):713.

　　3 Tarquini R，Lazzeri C，Laffi G,et al.Adiponectin and the cardiovascular system：from risk to disease〔J〕.Intern Emerg Med,2007;2(3):16576.

　　4 Matsuda M，Shimomura I，Sata M,et al.Role of adiponectin in preventing vascular stenosis The missing link of adipovascular axis〔J〕.J Biol Chem,2002;277(40):3748791.

　　5 Okamoto Y，Kihara S，Ouchi N,et al.Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein Edeficient mice〔J〕.Circulation,2002;106(22):276770.

　　6 Kung YZ，Huang XR，Ouyang X,et al.Evidence for vascular macrophage migration inhibitory factor in destabilization of human atherosclerotic plaques〔J〕.Cardiovasc Res，2005;65(1)：27282.

　　7 Torres SH，De Sanctis JB，de L Briceno M,et al.Inflammation and nitric oxide production in skeletal muscle of type 2 diabetic patients〔J〕.J Endocrinol，2004;181(3):41927.

　　8 郭立新,初明峰,潘 琦，等.血清脂联素水平与2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度变化关系的研究〔J〕.中国糖尿病杂志,2007;15(12):7246.