细胞间黏附分子-1在危重症中的研究进展
发表时间：2011-03-22 浏览次数：467次
作者：李乾望，张胜兰 作者单位：250031 山东济南，济南军区总医院内分泌科
【关键词】 危重症
细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecular - 1,ICAM - 1)是一介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质结合的膜表面糖蛋白。在机体免疫过程和炎性反应中起重要作用,是反映血管内皮功能的敏感指标。近年来的研究显示,细胞间黏附分子-1在多种危重症的发生发展中也起重要作用，现综述如下。
1 ICAM-1概述
ICAM-1是Rothlein等[1]1986年研究淋巴细胞黏附时发现的一种淋巴细胞功能相关抗原-1 (lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1,CDlla/CD18)的配体，又称CD54，由人体19 号染色体表达,广泛分布于造血和非造血细胞的一单链跨膜糖蛋白,分子量为95～110 kDa，细胞外区有5 个免疫球蛋白样结构区，Ⅰ区与淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)相结合，ICAM - 1与LFA - 1结合,可介导细胞间黏附和信号传递,参与T细胞- T细胞、T细胞-基质细胞、效应细胞- 靶细胞的相互作用,与炎症过程密切相关，ICAM - 1和LFA - 1的结合是介导白细胞与内皮细胞黏附激活的主要因素。Ⅲ区与补体受体-3(CR3 或Mac-1)相结合，主要介导上皮细胞与髓系细胞的黏附。ICAM-1的功能是通过与LFA-1和CR3结合而实现的。ICAM-l 在体内可有两种形式表达,即组织中细胞膜表面ICAM-1 ( surface membrane ICAM-1,smICAM-1) 和血清中循环ICAM-1 (circulating ICAM-1,cICAM-1)。ICAM-1在正常情况下呈现低水平表达，受到炎性细胞因子,如IL - 1、TNF - α和IFN-γ以及内毒素等刺激后,可广泛出现于造血和非造血系统来源的多种细胞表面。
2 ICAM-1的生物学功能
ICAM-1的生物学功能主要包括:(1)细胞间黏附:ICAM-1与LFA-1的相互作用,可介导细胞间黏附和信号传递,参与T细胞- T细胞、T细胞-基质细胞、效应细胞- 靶细胞的相互作用。ICAM-1与Mac-1的相互作用主要表现在介导上皮细胞与髓系细胞的黏附。ICAM-1还可介导同型B细胞间黏附;(2) 炎症:ICAM-1参与许多炎症性疾病，如肾小球肾炎、出血性脉管炎、中枢系统的炎症等;(3)参与抗原递呈以及T细胞活化;(4)细胞介导的细胞毒作用：ICAM-1不仅在主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)限制性细胞毒效应中起重要作用外，还在MHC非限制性细胞毒效应中有一定作用;(5) 细胞分化发育: ICAM-1在淋巴细胞和造血细胞产生的过程中起重要作用，主要是通过协助胸腺和骨髓发育环境中的细胞间黏附;(6)参与病毒和寄生虫的感染。
3 诱导ICAM-1表达的因素
3.1 高血糖 Altannavch 等[2]发现短期内高糖刺激能使ICAM-1 的表达增加。近年研究表明[3],糖基化终末产物(AGEs) 也可刺激内皮细胞表达ICAM-1。Park等[4]发现高糖环境中培养的大鼠系膜细胞ICAM-1蛋白的表达在24 h较正常对照组增加2.5倍,用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法测得的大鼠系膜细胞基因产物与看家基因GAPDH比普通培养基增高3倍。
3.2 炎症因子 在炎症因子IL-1、TNF-α、IFN-γ和内毒素如脂多糖的刺激下ICAM-1的表达增强。不同的刺激物通过不同的细胞内信号传导途径上调ICAM-1的基因表达,TNF-α主要作用于其受体p55，激活酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase,PTK)，诱导ICAM-1的表达;IFN-γ主要通过IFN-γ反应元件(IFN response element,IRE) 来完成对ICAM-1表达的诱导作用;脂多糖诱导ICAM-1表达主要是通过p38MAPK信号传导途径。Min等[5]通过实验证实血管内皮生长因子(VEGF)能使白细胞与内皮细胞黏附增加,并使内皮细胞表面ICAM-1的表达增加。
3.3 血脂 Cominacini等[6]研究发现,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 可激活血管内皮细胞核转录因子(NF-κB) 以及诱导或上调细胞黏附分子的表达,从而导致单核细胞与内皮细胞的黏附增多。Vaijinath等[7]曾报道ox-LDL可促进血管内皮细胞和肾小球系膜细胞的黏附分子的表达。王保华等[8]研究发现高脂血清可使内皮细胞表面ICAM-1的表达明显增加。
3.4 其他因素 近年来研究发现，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)Ang Ⅱ具有致炎症作用，它可调节黏附分子等多种炎症介质的表达，参与机体炎症相关疾病的发生和发展。研究表明[9],尼古丁可以使人体内皮细胞sICAM-1及其mRNA 的表达增加。此外，剪应力、氧化应激都被证实能诱导ICAM-1的表达。
4 ICAM-1与危重症
4.1 ICAM-1与急性心肌梗死 近年来，ICAM-1与心血管疾病的关系受到重视，研究发现二者关系密切，动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死中ICAM-1的表达均增加。曾有文献报道[10],单核/巨噬细胞通过ICAM-1等黏附分子的作用黏附于细胞表面,然后再向内膜移行导致血管壁损伤,促进动脉粥样斑块的进展。Macias 等[11]报道,黏附分子介导白细胞的黏附增加,削弱斑块处的纤维帽,加速斑块破裂,可促进斑块的不稳定性,从而促进血栓的形成,导致不稳定型心绞痛和心肌梗死发生,ICAM-1可作为斑块不稳定的指标。Kaikita等[12] 通过临床试验证明，不稳定型心绞痛和心肌梗死病人血中ICAM-1显著增加，Pellegatta等[13]也通过临床试验得出相同的临床试验结果。
4.2 ICAM-1与脓毒症 在脓毒症发生、发展中,ICAM - 1介导的白细胞- 内皮细胞的牢固黏附起到重要作用，影响疾病的预后。Hildebrand 等[14]报道,在盲肠结扎穿孔术复制脓毒症的小鼠模型中,ICAM- 1 基因剔除后的小鼠肺内白细胞浸润和肝脏损害的程度都要比野生型小鼠明显减轻,并且血浆中促炎介质TNF-α、IL-6浓度降低,抗炎介质IL-10浓度升高。萧正伦等[15]在兔急性失血性休克联合内毒素模型中发现,失血性休克加内毒素组血浆ICAM-1水平在感染内毒素后4 h 均显著高于正常对照组。上述实验结果表明ICAM-1在脓毒症时表达显著升高,抑制 ICAM-1的表达可改善脓毒症的预后。
4.3 ICAM-1与缺血再灌注损伤 缺血及缺血再灌注时，ICAM-1主要介导了白细胞与血管内皮细胞的黏附及白细胞穿出血管壁，并招募更多的中性粒细胞和嗜酸粒细胞到炎症区，炎症在缺血及缺血再灌注时起着重要作用。Nishiwaki等[16]在鼠的视网膜缺血再灌注实验中研究发现，视网膜缺血1 h后给予再灌注6、12、24 h后，ICAM-1 mRNA的表达明显增加，在12 h达到高峰，而ICAM-1蛋白的表达持续增加，在24 h达到高峰。另有文献报道，缺乏ICAM-1的小鼠，在组织缺血再灌注时，可明显减轻组织的损伤，Metzler等[17]通过采用基因敲除技术制造ICAM-1基因缺陷小鼠模型，并对ICAM-1基因缺陷小鼠心肌缺血再灌注后发现ICAM-1基因缺失可明显减轻心肌组织再灌注损伤。这一切表明ICAM-1是缺血再灌注后中性粒细胞介导的组织损伤的重要介质，抑制ICAM-1的作用可显著减轻缺血再灌后组织的损伤。
4.4 ICAM-1与重症急性胰腺炎 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是指急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)伴有其他器官功能障碍，或出血坏死，脓肿或假性囊肿等局部并发症者。近来研究发现重症急性胰腺炎时ICAM-1的表达明显上调，抑制ICAM-1的表达后可使胰腺炎减轻。Werner等[18]应用蛙皮素制成 SD 大鼠的急性水肿性胰腺炎(acute edematous pancreatitis,AEP)和急性坏死性胰腺炎(acute necrosis pancreatitis，ANP)模型后，测定肺组织中 ICAM-1 的表达量，发现 AEP 组肺组织内 ICAM-1 的表达无明显上调，而在 ANP 组在 3 h 时已开始明显上调，24 h 内维持在较高水平。Frossard等[19]采用基因敲除技术使小鼠不能表达ICAM-1，发现 AP 时野生型小鼠血清、胰腺和肺组织中 ICAM-1 水平升高，去除小鼠 ICAM-1 基因可使胰腺炎减轻。
4.5 ICAM-1与创伤 创伤后伤灶处血管内皮细胞内的 ICAM-1 的表达增加是中性粒细胞积聚、黏附和浸润的前奏，近年研究表明机体创伤后 ICAM-1 局部表达及血液中的sICAM-1都增加。周广勇等[20]对55例创伤住院患者,分别于伤后24 h内、3、7天取静脉血,采用酶联免疫吸附法测定ICAM-1，结果表明创伤患者在伤后24 h内ICAM-1即显著升高,与正常对照组相比,差异显著(P<0. 01～0. 001)。Rancan 等[21]发现颅脑创伤后 24 h在伤灶周围ICAM-1 阳性表达的血管数和对照组相比较增加了4倍(P<0.05),创伤后 4天ICAM-1阳性表达的血管数达高峰，与伤后 24 h ICAM-1阳性表达的血管数相比较增加了8倍，在伤后7天ICAM-1阳性表达的血管数降落至对照组水平。
4.6 ICAM-1与其他危重症 现已通过动物实验或临床实验发现ICAM-1在烧伤、移植排斥反应、哮喘、子痫等多种其他疾病中都有一定的作用。
综上所述,随着研究的不断深入，已经发现了众多危重症的发生、发展过程中均存在ICAM-1表达增加,ICAM-1可促进多种危重疾病的发生、发展，因此进一步研究ICAM-1与危重症的关系，可望为危重症的成功抢救提供新的治疗途径。
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