不同干预治疗对新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用

　　作者：颜晓芳, 杨立勇, 严孙杰, 赵淑好, 刘东晖, 吴佩文 作者单位：福建医科大学 附属第一医院内分泌科,福建医科大学 代谢病研究室,福州 350005

　　【摘要】目的 探讨短期不同干预治疗对新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能和长期血糖控制的影响。 方法 新诊断的2型糖尿病患者22例,随机分为单纯饮食运动治疗(对照组)5例、胰岛素泵治疗组(CSII组)6例、胰岛素多次注射治疗组(MDI组)5例及口服降糖药治疗组(OHA组)6例。短期治疗2周,采用自身前后对照,观察胰岛β细胞功能的变化及其影响因素,随访短期强化血糖控制治疗对长期血糖控制的影响。 结果 与对照组比较,CSII组、MDI组和OHA组治疗前后静脉葡萄糖试验中葡萄糖曲线下面积、胰岛素抵抗指数明显下降,胰岛素第1时相分泌功能、β细胞功能指数明显升高(P<0.05)。2例CSII组患者仅采用饮食控制(1例1年,1例2年)、1例MDI组患者2年未使用任何降糖药物即可控制血糖。 结论 短期强化血糖控制可以显著改善胰岛β细胞功能,减轻胰岛素抵抗,使患者回到2型糖尿病自然病程的更早期阶段。强化胰岛素治疗组得到的缓解时间比OHA组更长。

　　【关键词】 糖尿病 2型 胰岛 胰岛素 血糖 临床对照试验 治疗结果

　　2型糖尿病主要是胰岛素分泌和胰岛素作用两者损害的结果。研究表明,急性胰岛素释放缺陷发生在2型糖尿病自然病程的早期,可使正常糖耐量转变成糖耐量减低[1]。发病早期,1相胰岛素分泌几乎丧失而2相分泌增强。这种早期胰岛素分泌功能的损害是糖尿病发病的独立危险因素,可预测糖尿病进程。近年研究显示,新诊断的2型糖尿病患者在经过短时间强化胰岛素治疗后,胰岛细胞的1相分泌功能有所恢复,仅通过饮食控制即可使血糖控制在良好的范围以内[2]。笔者选择新诊断2型糖尿病患者进行不同干预方式治疗,对短期治疗控制血糖、改善胰岛β细胞功能的效果进行观察,探讨使用口服药能否得到相同的效果。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 新诊断的2型糖尿病患者参照WHO 1999年糖尿病诊断标准和分型标准[3],或已诊断但病程<1年且未使用过降血糖药物者22例,男性11例，女性11例，年龄(53.86±9.35)岁(30～69岁)。空腹血糖7.0～11.1 mmol/L,体质量指数20～35 kg/m2。无应激及急性代谢紊乱综合征;无肝、肾功能损害及胃肠吸收功能不良;无合并其它影响糖代谢的疾病如嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、库欣综合征、甲状腺功能亢进症等。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组 对这些新诊断2型糖尿病患者随机进行不同形式的短期干预治疗,分为胰岛素泵治疗(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)组6例、胰岛素多次注射治疗组(multiple daily insulin injection，MDI)5例、口服降糖药治疗组(oral hypoglycemic agent,OHA)6例及单纯饮食运动治疗组(对照组)5例。

　　CSII组使用丹纳胰岛素泵(韩国Sooil开发有限公司),初始全天用量0.4 U/kg,基础剂量和追加量各半,以后按血糖每天调整剂量;MDI组3餐前使用诺和灵R(丹麦诺和诺德制药公司,批号RZF0248),睡前使用诺和灵N(丹麦诺和诺德制药公司,批号RZF0268),初始全天用量0.4 U/kg,按30%-20%-20%-30%分配,以后监测血糖水平调整剂量;OHA组限定使用达美康(法国施维雅药厂,批号8C738T)和格华止(法国百时美施宝公司,批号0207068),体质量指数20～24.9 kg/m2先用达美康,由80 mg(每日2次)开始,最大剂量160 mg(每日2次),体质量指数25～35 kg/m2。先用格华止,由0.5 g/d开始,最大2.0 g/d。

　　1.2.2 观察指标 所有受试者询问病史并体检,记录年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血压等指标。生化分析仪(7170A,日本日立公司)测定血糖、血脂。放射免疫法检测胰岛素。清晨空腹抽血检测血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血红蛋白Alc(hemoglobin Alc,HbAlc)、血清胆固醇(cholesterol,Tch)、甘油三酯(triglyceride,TG),以500 g/L葡萄糖50 mL行静脉葡萄糖耐量试验(intravenousglucose tolerance tests,IVGTT),检测0,1,2,4,6,10 min胰岛素。由IVGTT观察胰岛素分泌第1时相[2],不规则梯形面积法计算葡萄糖曲线下面积、以AIR0-10表示胰岛素第1时相分泌功能：

　　AIR0-10=(I1+I2+I4+I6+I10)/5I0[2]

　　用稳态模型Homa计算β细胞功能指数(Homeostasis model assessment of βcell function,Homaβ)和胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment of insulin resistance,HomaIR):

　　Homa β=20×空腹胰岛素/(FPG一3.5)

　　HomaIR=FPG×空腹胰岛素/22.5

　　1.2.3 治疗与随访 各组初筛后,均进行饮食、运动控制,并调整药物剂量使血糖在3～5 d内获得控制,控制目标：FBG<6.1 mmol/L、2 h PBG<8.0 mmol/L。达标后维持治疗2周。强化治疗停药后3 d复查IVGTT。分析比较各种治疗有效情况。治疗后随访患者,前3月每月随访1次,第3月开始每3月随访1次,如FBG>7.0 mmol/L、2 h PBG>10.0 mmol/L,作为继发失效终点,记录血糖获得控制的时间。

　　1.3 统计学处理 数据以x±s表示,采用SPSS 11.0软件分析,经正态性检验,正态资料组间比较用单因素方差分析(ANOVA)和协方差分析;对于非正态分布的指标经自然对数转换使之符合正态分布后进入分析。

　　2 结果

　　2.1 各组一般临床资料的比较 治疗前各组的男女比例、年龄、BMI、腰臀比、血压、空腹血糖、HbAlc、血脂没有显著性差别(P>0.05,表1)。

　　表1 各组间一般临床资料比较(略)

　　Tab 1 The comparisons of clinical data among each group

　　CSII组：胰岛素泵治疗组;MDI组：胰岛素多次注射治疗组;OHA组：口服降糖药治疗组. BMI:体质量指数; HbAlc：糖化血红蛋白Alc;Tch：血清胆固醇;TG：甘油三酯. 1 mmHg=133.3 Pa.

　　2.2 各组干预前后比较 空腹血糖达标后,比较干预前后2次IVGTT试验结果,治疗组葡萄糖曲线下面积和HomaIR明显下降(P<0.05)，AIR0-10和Homaβ则明显升高(P<0.05)。CSII组血糖达标时间最短,对照组达标时间最长,有显著性差异(P<0.05)。治疗后各治疗组葡萄糖曲线下面积、AIR0-10、Homaβ、HomaIR无统计学差异, 治疗后各组的AIR0-10较对照组明显改善(P<0.05)。对所有患者进行随访,对照组均在2周内失效,中位数为7.2 d,CSII组有1例1年,1例2年,未服任何降糖药物,能将血糖控制正常范围,中位数为373.33 d。在MDI组中,1例2年,未服任何降糖药物,能将血糖控制正常范围,中位数为369.2 d。OHA组均在2月内失效,中位数为26.0 d(表2)。

　　3 讨论

　　3.1 关于胰岛素第1时相分泌障碍 在糖耐量减低或早期2型糖尿病患者中,虽然第2时相胰岛素分泌增加,但早期相的释放几乎都无一例外地缺失。第1时相分泌减弱或缺失,人体不能正常的抑制胰高血糖素分泌、降低肝糖原的输出和糖异生,从而严重影响餐后血糖的稳定,在糖耐量异常发展成2型糖尿病的过程中有关键作用。本研究中新诊断的2型糖尿病患者治疗前AIR0-10很低,几乎无第1时相胰岛素分泌,印证了这一点。恢复或改善第1时相胰岛素分泌有助于糖尿病代谢异常的控制,有望延缓糖尿病的进展。

　　表2 不同治疗方式干预前后的比较(略)

　　Tab 2 The comparisons of different treating methods before and after the treatment

　　CSII组：胰岛素泵治疗组;MDI组：胰岛素多次注射治疗组;OHA组：口服降糖药治疗组. AIR0-10组:胰岛素第1时相分泌功能;Homaβ:β细胞功能指数; HomaIR:胰岛素抵抗指数. △：为非正态分布,以中位数表示. Homaβ和HomaIR取自然对数值. 与对照组比较, #:P<0.05,与治疗前比较,☆:P<0.05.

　　3.2 CSII治疗 Yanbing等对138例新诊断糖尿病患者进行短期CSII强化治疗,126例得到满意的血糖控制后,100例仅通过饮食运动获得>3月持续血糖控制,84例维持到>6月,59例维持>1年,53例维持2年[4]。本研究中CSII组血糖达标时间最短,葡萄糖曲线下面积下降明显, 且AIR0-10改善显著,Homa β、Homa IR也相应改善,提示CSII治疗可快速稳定控制血糖,恢复第1时相,改善胰岛β细胞功能,减轻胰岛素抵抗。本组1例1年、1例2年未服任何降糖药物,能将血糖控制于正常范围,显示短暂的CSII强化治疗可有效控制血糖水平,减轻高葡萄糖毒性。第1时相胰岛素分泌有所恢复,β功能改善,使患者回到2型糖尿病自然病程的早期阶段。国外研究亦显示,短期血糖强化控制可改善β细胞功能,并纠正代偿的第2时相分泌,从而逆转2型糖尿病到不需药物治疗的阶段甚至糖耐量异常阶段[56]。

　　3.3 MDI治疗 Ryan等对16例新诊断的2型糖尿病患者,予强化胰岛素治疗2～3周后, 7例可仅通过饮食获得>1年的持续血糖控制[7]。本研究MDI组治疗后, 葡萄糖曲线下面积、AIR0-10、Homa β、Homa IR同样改善显著, 与CSII相比无统计学意义;1例维持2年未用药,提示MDI同样能恢复第1时相,改善β功能,并降低胰岛素抵抗状态。两种胰岛素使用方式在临床效果上没有区别。笔者认为,新诊断的2型糖尿病患者由于病情多不严重,与CSII治疗比较MDI组可能存在更多的生活不便感,依从性因此相对较弱。CSII治疗则不仅可使血糖迅速达标,而且生活不便感少,依从性好,更易被患者接受。

　　3.4 OHA治疗 本研究中,大部分OHA组患者血糖控制显著改善,胰岛素第1时相分泌和相关β功能参数亦显著改善,并降低了胰岛素抵抗状态,与前2种治疗方式之间没有显著性差别,提示只要短期内控制血糖,解除糖毒性,OHA一样能够减轻β细胞损害,使胰岛素分泌功能有所恢复。但停药后OHA组没有1例能获得>3月的缓解时间。MDI组获得缓解的时间更长,说明胰岛素强化治疗比口服药更能延缓β细胞功能的下降速度,其原因可能是由于胰岛素治疗减轻了残存的β细胞的压力,减少了β细胞的耗竭。

　　3.5 预后评价 笔者认为,各种干预治疗虽可使大部分患者血糖控制显著改善,但是随着停药时间的延长,最终产生继发失效。说明新诊断糖尿病患者已有胰岛β细胞功能衰退,β细胞功能缺陷是其发病的必要条件,β细胞功能逐步下降的趋势是不可逆的,虽然其病情可以缓解甚至逆转到不需药物治疗的阶段。因此保护β细胞功能将成为今后糖尿病治疗过程中面临的重要挑战。

　　综上所述,对于新诊断的2型糖尿病患者,无论使用持续性皮下胰岛素输注还是每日多次胰岛素注射、口服药治疗都可使相当部分患者,甚至伴严重高血糖的患者重建“对饮食治疗的反应性”,诱导出一定时期的病情缓解期,而无需长期使用降血糖药物。这说明2型糖尿病中同样存在“蜜月期”现象,此阶段胰岛β细胞功能损害存在可逆因素。进一步的观察证明,强化治疗后胰岛β细胞功能显著改善,胰岛素抵抗减轻,这些可能和血糖快速稳定的控制、血脂谱改善及糖毒性、脂毒性得到迅速缓解和解除有关。因此,早期强化血糖控制具有长久益处,应贯穿糖尿病临床全过程。胰岛素治疗也不应被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段,而应把它看作是保护β细胞功能的有利武器,提倡早期应用。

　　【参考文献】

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