胰岛素抵抗患者血清脂联素与部分炎性因子的相关性研究

　　作者：苏丽清 于荣波 作者单位：威海市市立医院急诊部，山东 威海 254200

　　【摘要】 目的 研究胰岛素抵抗(IR)患者血清脂联素(AN)与高敏C反应蛋白(HsCRP)、白介素6(IL6)等的关系。方法 ELISA法测定25例正常对照、30例糖调节受损(IGR)、30例2型糖尿病(T2DM)个体血清AN水平，RIA法测定HsCRP 、IL6水平。结果　正常对照组AN水平显著高于IGR组及T2DM组(P<0001)，HsCRP水平显著低于IGR组及T2DM组 (P<0001)， IL6水平低于IGR组(P<001)，显著低于T2DM 组(P<0001);AN与HsCRP、 IL6呈负相关(r=-0416，P<005,r=-0366，P<005)，控制性别因素后，相关性存在(r=-0427，P<001,r=-0337，P<005),控制性别、体重指数等因素后，不存在相关性。结论 AN可预测T2DM发生，AN与炎症之间的联系是通过肥胖连接起来的。

　　【关键词】 2型糖尿病;糖调节受损;脂联素;高敏C反应蛋白;白介素

　　近年研究发现，肥胖是胰岛素抵抗(IR)及2型糖尿病(T2DM)的独立危险因素，脂联素(adiponectin,AN)是近年来发现的脂肪细胞分泌的一种蛋白质，具有抗炎、抗动脉粥样硬化形成的作用，作为一种炎症抑制因子，在IR患者体内与炎症介质高敏C反应蛋白(HsCRP)、白介素6(IL6)的关系还不清楚。本研究旨在通过分析糖调节受损(IGR)与糖尿病患者的临床资料，测定患者循环血中脂联素、HsCRP、IL6的水平，分析脂联素与各代谢指标及炎症标志物的关系。

　　1 对象与方法

　　11 对象

　　正常对照组(NC)26例,男13例,女13例，均为我院2005年健康查体者。均无DM家族史。IGR组30例，男15例，女15例，系我院内分泌门诊患者。诊断参照1999年WHO糖尿病诊断标准，除外各种急慢性内外科疾患。T2DM组30例，糖尿病病程少于1年，系内分泌门诊患者，诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均除外各种急慢性内外科疾患，24 h尿白蛋白排泄率(UAER)<20 μg/min,眼底检查正常,心电图、头颅CT未见异常,颈动脉、下肢动脉彩色多普勒超生未见动脉硬化。

　　12 方法

　　121 所有受检者均清晨空腹肘静脉采血10 ml，待血凝块形成后，3 000 r/min离心10 min,收集上清夜置于-70℃冰箱保存以备检测AN、HsCRP 、IL6含量;按统一表格询问病史，测量身高、体重、 腰围、臀围，计算体重指数(BMI)及腰臀比(WHR)根据有关的检测结果计算胰岛素敏感指数(ISI)及胰岛素抵抗指数(IRI)(HOMAIR)。

　　122 血清AN测定采用ELISA,试剂盒购自美国Assay Max的

　　Assarpro试剂,批内变异系数45%,批间变异系数67%;血清HsCRP测定采用胶乳增强免疫透射比浊法,试剂购自上海捷门生物技术合作公司;血清IL6测定采用放免法，试剂盒购自解放军总医院科技开发中心放免所，批内变异系数<70%,批间变异系数<15%;所有待测标本皆同批检测。

　　123 统计学处理

　　所有数据运用SPSS110统计软件处理。正态分布或经对数转换正态分布的数据用x±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用Tamhane检验，多因素采用多元逐步回归分析;非正态分布数据用中位数表示，多组间比较采用KruskalWallis H检验和两两比较采用MannWhitney U检验，与其他参数相关性分析应用Spearman检验。

　　2 结果

　　21 受试者一般情况

　　三组病人的一般情况见表1。IGR组与T2DM组比较，除FBG、FINS、2 h PBG、HbAlc有差异外，其余各指标均无可比性。

　　22 血清AN、HsCRP、IL6各组间比较

　　与正常组比较，IGR组与T2DM组AN含量非常显著降低(P<0001)，T2DM组与IGR组比较，AN含量降低，但无统计学意义,三组间差异显著性在消除BMI、 WHR、年龄因素影响后依然存在。与正常组比较，IGR组与T2DM组HsCRP含量非常显著升高(P<0001);T2DM组与IGR组比较，HsCRP含量升高，但无统计学意义。与正常组比较，IGR组IL6含量显著升高(P<001)，T2DM组IL6含量非常显著升高(P<0001)，T2DM组与IGR组比较，含量升高(P<005)。

　　23 AN与其他因子相关性

　　控制性别、BMI等因素后,偏相关分析显示:血清AN与WHR、FINS在P<001呈显著负相关(分别为r=-0434、r=-0461);与IR、HbA1 c在P<005呈负相关(分别为r=-0401、r=-0375);与ISI、HDL在P<005呈正相关(分别为r=0351、r=0339);在此基础上进行多元逐步回归分析，以AN为应变量，分别以WHR、FINS、IR、HbA1c、ISI、HDLC为自变量，结果显示WHR、IR进入回归方程，是AN的独立危险因素(分别为Beta=-0534，P<0000 1;Beta=-0392,P<001)。表1 各组临床资料(略)

　　24 AN与炎性因子的相关性

　　AN与HsCRP、IL6在P<005呈负相关(分别为r=-0416，r=-0366)，控制性别因素后，相关性依然存在(分别为r=-0427，r=-0337)，控制性别、BMI等因素后，不存在相关性。

　　表2 IGR组和T2DM血清AN与炎症因子相关性(略)

　　注：β1AN与炎性因子的相关系数;β2控制性别后的偏相关系数;β3控制性别,体重指数后的偏相关系数，1)P<005，P<001

　　3 讨论

　　糖调节受损(IGR)是介于正常糖耐量(NGT)与糖尿病之间的一种代谢状态，分为空腹血糖受损(IFG)与糖耐量受损(IGF)两种类型〔1〕。IFG与IGT分别代表两种不同的糖调节异常，IFG阶段糖调节紊乱表现为空腹血糖升高，而IGT表现为餐后血糖升高，Melchionda等〔2〕认为IFG主要以IR和基础状态下的胰岛素分泌减少为特征，而早期胰岛素分泌尚保持正常，IGT则表现为基础胰岛素分泌正常，而早期胰岛素分泌减少以及与之相关的IR。从NGT→IGR→DM，IR不断加重，胰岛β细胞功能逐渐下降。

　　脂联素(AN)是一个在胰岛素敏感性和炎性通路中起重要作用的脂肪组织分泌的蛋白质〔3〕,在有IR及高胰岛素血症的个体中,其血浆AN浓度常常下降。本研究在从对照组、IGR组到T2DM组中，AN浓度逐渐降低，IGR组、T2DM组与NC组比较，有显著性差异，这与以往的研究结果相似〔4，5〕;IGR组与T2DM组比较，无差异性。在多元回归分析中，AN与WHR、IR独立相关，IGR组与T2DM组比较，WHR、IR差异无显著性;T2DM组有部分不是新诊断受试者，有几个月到一年的病程，服用口服药或胰岛素治疗，这些可能是T2DM组与IGR组血浆AN没有明显区别的原因。这结果表明在人类，低AN浓度不只是在T2DM中出现，在非糖尿病受试者中也可预测T2DM的发生，在这一部分人群中，低AN、IR、肥胖并存，共同参与糖尿病的发生、发展。

　　慢性炎症与脂肪内分泌、氧化应激、免疫系统相互作用，引起IR 和β细胞结构与功能障碍，从而导致T2DM发生。研究发现，HsCRP可通过脂肪组织分泌的多种激素和细胞因子，包括瘦素、AN、 IL 、TNFα等，从而影响胰岛素信号转导，导致IR〔4〕;大量IL6则可与其他细胞因子和效应分子包括IL1、TNFα对胰岛β细胞产生直接的细胞毒作用,从而加快糖尿病的发生〔6〕。本研究结果显示：在IGT、T2DM发展过程中，炎症因子HsCRP IL6 血浆浓度逐渐增加，这与国内外报道相符。T2DM组较IGR组血浆HsCRP浓度较高，差异无显著性，这可能是因为T2DM组、IGR组BMI、ISI比较差异无显著性〔7〕。此结果表明 ：介导炎症的细胞因子如IL6、HsCRP 等与IR密切相关，在糖调节紊乱早期已有炎症参与病变，慢性炎症参与了IR的发生与发展，在T2DM发生、发展中起了重要作用。

　　AN不仅与肥胖、IR等有一定的相关性，而且在炎症与免疫反应中发挥重要负调控作用。Tokota等〔8〕认为AN至少通过以下两种机制参与终止炎症反应：抑制成熟巨噬细胞的功能和抑制粒单祖细胞系的生长，前者在急性期炎症反应中起重要作用，后者主要作用于后期慢性炎症过程以避免过度的免疫反应。本研究结果表明脂肪血管轴的联系，表明AN与炎性因子的相关性是通过肥胖联系在一起的。Greeshma〔9〕也就AN与上诉炎症因子的相关性进行了相应的研究，结果与本研究相似。我们认为：炎性因子对T2DM的作用是通过AN调节的，脂联素在对抗炎症活动的同时，尚通过其他机制调节糖尿病的发生，AN与炎症因子的关系是通过肥胖连接起来的。通过基因方法增加人体血循环中AN浓度，也许可为糖尿病预防及治疗提供新思路。

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