二甲双胍联合吡格列酮治疗初发肥胖2型糖尿病的疗效观察

　　作者：乔静，周瑞秀，马晓莉，荆爱玲，孙述栋，闫方明，谢永平 作者单位：1 261500 山东高密，高密市人民医院内一科 2 山东高密，高密市妇幼保健院

　　【摘要】 目的 观察二甲双胍联合吡格列酮对初发肥胖2型糖尿病(T2DM)患者降糖、降脂的临床疗效及对胰岛素抵抗、体重指数、腰臀比的影响。方法 选择初发肥胖2型糖尿病(T2DM)患者320例，随机分为两组：二甲双胍联合吡格列酮162例作为治疗组，给予盐酸二甲双胍500mg，每天2次，吡格列酮片30mg，每天1次;单用二甲双胍158例作为对照组：给予盐酸二甲双胍500mg，每天2次。两组疗程均为12周。两组治疗前后观察体重指数、腰臀比的变化，测定空腹血糖、餐后2h血糖、血脂、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 (1)两组在治疗后空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)较用药前明显降低。治疗组血糖控制达标率为89.6%，对照组达标率为63.5%，治疗组显著高于对照组(P<0.05)。(2)治疗组HOMA-IR较治疗前显著改善，明显优于对照组，两组治疗后BMI和WHR均较用药前降低，但两组之间差异无显著性。(3)两组治疗后血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均显著降低，而高密度脂蛋白胆固醇明显升高。结论 二甲双胍联合吡格列酮可以显著降低初发肥胖2型糖尿病血糖、血脂水平;可明显改善初发肥胖2型糖尿病胰岛素抵抗状态，改善胰岛素敏感性，降低体重指数及腰臀比，从而更利于血糖、血脂代谢紊乱的控制。二甲双胍联合吡格列酮治疗，可作为初发肥胖2型糖尿病患者首选的治疗方法。

　　【关键词】 2型糖尿病;二甲双胍;吡格列酮;胰岛素抵抗;肥胖症

　　Clinical observation of metformin combined with pioglitazone in treating newly diagnosed obesity type 2 diabetes patients

　　QIAO Jing, ZHOU Rui-xiu, MA Xiao-li, et al.The People’s Hospital of Gaomi City, Gaomi 261500，China

　　【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of metformin combined with pioglitazone on glycemia, lipidemia, insulin resistance, BMI and WHR in patients with newly diagnosed obesity type 2 diabetes. Methods 320 patients with newly diagnosed obesity type 2 diabetes were randomly divided into two groups. 160 patients in the treatment group were treated by metformin (500mg twice daily) and pioglitamne (30mg once daily). 158 patients in the control group were given metformin (500mg twice daily). The treatment course lasted for 12 weeks. The levels of fasting plasma glucose (FPG), 2 hour postprandial plasma glucose (2hPG), HbAlc, serum lipids, fasting insulin, BMI and WHR were determined before and after the treatment in two groups. Then insulin resistance index was estimated by the insulin resistance index of homeostasis model assessment (HOMA-IR). Results After treatment the levels of FPG, 2hPG, HbAlc, FINS and P2hlNS were decreased significantly in two groups. The blood glucose well controlling rates were 89.6% and 63.5% in the treatment and control groups respectively. The blood glucose well controlling ratio of treatment group was significantly better than that of control group (P<0.05). The treatment group was better in decreasing HOMA-IR and improving insulin sensitive as compared with the control group. BMI and WHR decreased after treatment in two groups, but there was no significance between two groups. The levels of TG, TC and LDL-C decreased after treatment in two groups, but the level of HDL-C was significant increased.Conclusion Metformin combined with pioglitazone can significantly cut down the levels of blood glucose and blood fat in newly diagnosed obesity type 2 diabetic patients and reduce insulin resistance and improve insulin sensitive and reduce BMI and WHR. Accordingly, metformin combined with pioglitazone is the first choice in the newly diagnosed obesity type 2 diabetes patients.

　　【Key words】 type 2 diabetes; metformin; pioglitazone; insulin resistance; obesity

　　糖尿病是一组呈全球流行趋势的慢性代谢性疾病，随着经济的发展，人民生活方式的改变以及人口老龄化，2型糖尿病 (T2DM) 发病率呈逐年上升趋势。未来25年里，仅在印度其患病人数可从0.36亿上升到0.73亿，而我国患病人数将会由0.24亿升至0.46亿[1]。糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病，其中80%伴有超重或肥胖。

　　胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制中两大重要因素，因此，改善胰岛素抵抗，增加机体胰岛素敏感性成为治疗2型糖尿病的重要课题。现已公认肥胖与胰岛素抵抗有关[2]。本研究从初发肥胖2型糖尿病患者入手，观察二甲双胍联合吡格列酮对此类患者的降糖、降脂的临床疗效，对初发肥胖2型糖尿病患者胰岛素抵抗状态的改善及对体重指数、腰臀比的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 选择我院2007年6月—2008年6月门诊及住院初发肥胖2型糖尿病(T2DM)患者320例，男162例，女158例。随机分为两组：二甲双胍联合吡格列酮162例作为治疗组，男82例，女80例，年龄47.8±13.3岁，体重指数(BMI)28.47±3.67kg/m2，给予盐酸二甲双胍500mg，每天2次，吡格列酮片30mg，每天1次;单用二甲双胍158例作为对照组，男81例，女77例，年龄44.5±13.5岁，体重指数(BMI)29.29±2.50kg/m2，给予盐酸二甲双胍500mg，每天2次。两组疗程均为12周。治疗结束时治疗组中有3例失访，5例因不良反应退出;对照组有3例失访，4例因不良反应退出。两组间治疗前性别构成比、年龄、血压、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)、合并用药等均差异无显著性。所有病例诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准，肥胖标准依据廖二元主编《内分泌学》第2版我国肥胖症标准[3]。排除标准：(1) 1型糖尿病患者及存在糖尿病急、慢性并发症者;(2) 急、慢性感染;(3) 肿瘤、免疫系统疾病、妊娠。

　　1.2 临床资料收集 人体参数测定：对所有研究对象由专人负责测定身高、体重、腰围、臀围、血压，身高、腰围、臀围精确到0.1cm，体重精确到0.1 kg，血压精确到1mmHg，腰围取腋中线肋弓下缘至髂前上连线中点水平面周径，臀围取股骨粗隆水平面周径。计算体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)，体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2，腰臀比(WHR)=腰围/臀围，体重指数和腰臀比均计算到小数点后两位。

　　标本采集：所有受试者治疗前后征得知情同意后，隔夜空腹采集肘静脉血3ml，3000rpm离心，分离血清，用于临床指标的检测。

　　所有患者治疗前后均测FPG、2hPG、TC、TG、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、糖化血红蛋白(glycosalyted hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，胰岛素抵抗由稳态模型(homa model)的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= (FINS × FPG) /22.5表示。

　　1.3 测定方法 血糖、血脂(TG、TC、LDL、HDL)在日立7600-010全自动生化分析仪中检测;HbA1c采用高压液相法，用DiaSTAT 半自动糖化血红蛋白分析仪检测;胰岛素用潍坊三维生物工程集团有限公司的放射免疫分析试剂盒检测。

　　1.4 统计学处理 统计分析在SPSS13.0统计软件中进行，计量资料两组间的比较用t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，两组血糖控制达标率的比较用卡方检验。数据以均数±标准差(x±s)表示，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 一般资料比较 两组糖尿病患者治疗前年龄、性别、WHR、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)差异无显著性(P>0.05)，见表1。表1 治疗组和对照组治疗前临床资料比较

　　2.2 治疗前后一般临床资料比较 治疗后治疗组与对照组SBP、DBP与治疗前比较差异无显著性(P>0.05) ，WHR、BMI较治疗前降低，差异有显著性(P<0.05)，治疗组和对照组比较，差异无显著性(P>0.05)。见表2。表2 治疗前后治疗组和对照组一般临床资料比较注：治疗前后组内比较▲P<0.05，▲▲P<0.01;治疗后两组间比较★P<0.05，★★P<0.01

　　2.3 治疗前后血脂的变化 治疗后治疗组TC、TG、LDL较治疗前显著下降(均P<0.01);HDL较治疗前升高(P<0.05)，对照组TC、TG、LDL也较治疗前降低(P<0.05)，其中TG治疗后两组比较差异有显著性(P<0.05)，见表3。表3 治疗前、后治疗组和对照组血脂比较注：治疗前后组内比较▲P<0.05，▲▲P<0.01;治疗后两组间比较★P<0.05，★★P<0.01

　　2.4 治疗前后胰岛素抵抗相关指标的变化 治疗后，治疗组空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较治疗前显著下降(均P<0.01)。其中FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR治疗前后两组间比较差异有显著性(均P<0.05)。对照组FPG较治疗前显著下降(P<0.01)，而2hPG、 HbA1c也较治疗前降低(P<0.05);FINS、HOMA-IR与治疗前比较差异无显著性(P>0.05)，见表4。表4 治疗前后治疗组和对照组FPG、 FINS、HOMA-IR、HbA1c比较 注：治疗前后组内比较▲P<0.05，▲▲P<0.01;治疗后两组间比较★P<0.05，★★P<0.01

　　2.5 治疗12周后两组血糖达标率比较 以FPG<7.0mmol/L、2hPG<9.0mmol/L、HbA1c<7.0%为血糖控制达标有效，治疗组中血糖控制达标138例，达标率89.6%，对照组中血糖控制达标96例，达标率63.5%，经χ2检验两组血糖控制达标率差异有显著性，治疗组明显高于对照组(χ2=5.4435，P<0.05)，见表5。表5 治疗12周后两组血糖达标率比较注：χ2=5.4435，P<0.05

　　3 讨论

　　T2DM是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性疾病，其主要的病理生理改变是胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌不足。常见的环境因素有肥胖、不合理膳食和热量摄入以及体力活动不足等。流行病学研究显示，肥胖、体力活动不足是T2DM的重要危险因素;肥胖和超重是发展中国家糖尿病患病率急剧上升的主要原因;肥胖患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低，周围组织对葡萄糖的氧化、利用障碍，胰岛素对肝糖生成的抑制作用明显降低。

　　大量研究表明胰岛素抵抗不仅贯穿于糖尿病发生、发展的全过程，同时也是导致糖尿病各种并发症的根源。因此，针对胰岛素抵抗的治疗已成为治疗糖尿病的关键。既可以通过降低糖尿病患者高血糖、高胰岛素、保护胰岛β细胞免受损害、延缓糖尿病的进展，同时又可以延缓大血管并发症的发生、发展，降低其病死率。

　　胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病发生和发展全过程的重要因素。高糖所致胰岛素抵抗多为可逆性的，即在血糖正常化后胰岛素抵抗多可恢复，表明高糖所致胰岛素抵抗为获得性的，即环境因素所致;并指明其可治性，即通过饮食、运动及降糖药物疗法使血糖正常即可改善胰岛素抵抗。

　　糖尿病病人最常见的脂质代谢异常是TG和VLDL的升高以及HDL的下降，TC轻度升高。2型糖尿病血脂异常的发病机制与胰岛素抵抗密切相关。改善高血糖对改善血脂异常不可忽视，有研究显示控制高血糖可使TG 下降15%～20%，改善LDL-C亚型比例，使LDL-C下降5%～10%。若血糖控制到理想水平，LDL-C可下降10%～15%，并使HDL的组成向利于抗动脉粥样硬化结构改变。临床上有效控制血糖有利于改善糖尿病患者血脂异常，二甲双胍能直接调节血胆固醇(TC)、TG、HDL-C及各种载脂蛋白的水平，从而有益于减少糖尿病患者发生冠心病的危险性。

　　许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药。临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%～2%，UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率。此外，双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展。单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖，并有使体重下降的趋势。临床试验显示，噻唑烷二酮类药物可以使HbA1c下降1%～1.5%，噻唑烷二酮类药物是许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药之一。体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用。噻唑烷二酮类药物单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。这类药物单独应用或与其他类降糖药联合治疗时，不仅可以长期、稳定地降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖，还能改善患者的血脂(包括提升高密度脂蛋白胆固醇、降低甘油三酯)，降低血压，降低尿白蛋白排出率等，以达到增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗的目的，从而全面控制2型糖尿病的进展，降低糖尿病并发症发生、发展的风险。

　　初发肥胖的2型糖尿病患者多有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，腹型肥胖的2型糖尿病患者胰岛素抵抗更为严重。因此，这部分患者的药物治疗应针对其病因，注重改善胰岛素抵抗。尤其对于肥胖的2型糖尿病患者，因其胰岛素抵抗较重，胰岛素增敏剂更为适合。这部分患者首先应考虑选用双胍类药物如二甲双胍和吡格列酮。有研究表明，在2型糖尿病早期使用二甲双胍和吡格列酮治疗，可对肥胖2型糖尿病的血糖长期达标提供益处，因为肥胖尤其是腹型肥胖被认为是造成胰岛素抵抗的主要原因，在糖脂代谢紊乱时能释放更多的游离脂肪酸，后者进入肝脏后增加肝糖异生并使肝脏胰岛素清除减少，形成高胰岛素血症。吡格列酮和二甲双胍联合应用后，肥胖的糖尿病患者体内高胰岛素抵抗得以改善，结合脂肪酸水平明显下降，体内脂肪的分布情况发生改变。一般来讲，皮下脂肪的代谢效率比腹内脂肪低，脂肪从腹内转移至皮下的直接结果是造成进入肝脏的游离脂肪酸水平下降，从而能明显改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。肥胖的2型糖尿病患者血中游离脂肪酸增加，而二甲双胍对升高的血脂有良好的调节作用，通过改善血脂减轻胰岛素抵抗。二甲双胍可通过增进细胞对葡萄糖的利用、抑制肠壁对葡萄糖的摄取和抑制肝肾葡萄糖异生而发挥作用，能加强血糖的利用，抑制血糖的吸收和肝糖原异生。吡格列酮是噻唑烷二酮类(TZD)药物，可提高组织对胰岛素的敏感性、增强胰岛素的生物效应而发挥降血糖作用。二甲双胍长期应用可改善不良体质，增加外周组织对胰岛素的敏感性。临床上除首选用于存在IR的肥胖T2DM外，还可有条件地应用于糖尿病的一、二级预防，尤其是代谢综合征(MS)向糖尿病转化及肥胖的糖调节受损(IGR)向糖尿病的转化。吡格列酮是过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)的高度选择性及强力的激动剂，它改善脂肪细胞的胰岛素敏感性，降低IR。近期张琦等[4]对北京地区112例T2DM患者在保持原有治疗及饮食、运动不变的前提下，给予吡格列酮(30mg/qd)连续治疗10周，分析发现吡格列酮可使T2DM患者血糖得到控制，血脂有所改善，血压下降，但可带来体重增加。胰岛素增敏剂吡格列酮通过提高机体胰岛素敏感性而使血糖下降，胰岛β细胞功能得到了改善[5]，是治疗肥胖2型糖尿病理想的口服降糖药物。

　　笔者的研究结果提示，两组治疗12周时FPG和2hPG、HbA1c均较治疗前降低，而二甲双胍联合吡格列酮组降低更显著，差异有显著性，其疗效与文献报道结果相似[6]。笔者以FPG<7.0 mmol/L、2hPG<9.0mmol/L、HbA1c<7.0%为血糖控制达标有效，治疗组中血糖控制达标138例，达标率89.6%，对照组中血糖控制达标96例，达标率63.5%，经χ2检验两组血糖控制达标率差异有显著性，治疗组明显高于对照组(χ2=5.4435，P<0.05)。二甲双胍联合吡格列酮组治疗12周时空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较治疗前显著下降，而二甲双胍组治疗12周时空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较治疗前下降，但差异无显著性。二甲双胍联合吡格列酮组治疗12周时，对2hPG的降低稍优于二甲双胍组。两组治疗后体重指数和腰臀比均较治疗前降低，两组差异无显著性。两组治疗后血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均显著降低，而高密度脂蛋白胆固醇明显升高。二甲双胍联合吡格列酮组降低胆固醇、甘油三酯的幅度优于单用二甲双胍组，但两组高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的影响幅度差异无显著性。

　　二甲双胍的不良反应主要为消化道症状，吡格列酮的不良反应主要是因水钠潴留而引起的头痛、头晕、失眠等，两药的不良反应发生率与其他报道相似。笔者认为，开始用小剂量二甲双胍和吡格列酮可减少不良反应的发生，两药联合应用未增加不良反应发生率，无1例发生低血糖，联用二甲双胍降低了单用吡格列酮引起的体重增加的弊端，有利于初发肥胖2型糖尿病的高血糖和高脂血症控制。

　　【参考文献】

　　1 潘长玉(主译). Joslin.糖尿病学，第14版. 北京: 人民卫生出版社, 2007， 543-544.

　　2 胡仁明.内分泌代谢病临床新技术. 北京: 人民军医出版社, 2003，439.

　　3 廖二元, 莫朝晖. 内分泌学，第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2007，1960.

　　4 张琦, 王晓霞, 马征, 等. 吡格列酮的疗效与PPARγ基因Pro12Ala多态性与相关性的初步研究. 中华糖尿病杂志, 2007, 15(3): 164-167.

　　5 杨小洁, 温晨东. 盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病临床研究.临床医药实践, 2003,12(2): 93-94.

　　6 Aronoffs, Rosenblatt S, Braithwaite S, et al.Pioglitazone hydrochlorlide monotherapy improres glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response Study. The pioglitazone 001 study group. Diabetes Care, 2000, 23:1605-1611