脂联素相关研究进展

　　作者：龙入虹，韦秀英 作者单位：广西柳州市人民医院，广西医科大学第五附属医院，广西柳州545001

　　【关键词】 脂联素;糖尿病，2型;心血管疾病;脑血管障碍

　　脂肪组织不仅仅是储存和释放脂肪的场所，而且也是一种具有内分泌功能的组织。脂联素被认为是脂肪组织所表达和分泌的多种产物中与胰岛素抵抗关系最紧密的一个特异性细胞因子。目前大量的研究已经证实脂联素参与了胰岛素抵抗的发生，在临床上与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病密切相关[1]。笔者对有关脂联素的研究进展综述如下。

　　1 脂联素的来源和结构

　　1995年，Scherer等[2]首先从鼠的脂肪细胞分离出一种新基因，将其编码的蛋白质命名为Acrp30(adipocyte complement related protein of 30kD)。1999年Arita等[3]将其命名为脂联素，并建立了可测定人的血浆中apM1产物浓度的方法。人类脂联素由244个氨基酸组成，包含4个功能区：氨基末端的分泌信号序列(18个氨基酸的信号肽)、一小段非螺旋区、一段由22个Glyxy构成的重复序列、羧基末端球形功能区。循环中脂联素以紧密结合的同源3聚体形式存在，彼此间以二硫键相连，并进一步形成9聚体或12聚体[4] 。

　　2 脂联素与肥胖

　　大量研究表明，肥胖者中血脂联素水平降低。有研究[5]发现，健康志愿者血中富含脂联素，而肥胖者血浆中脂联素浓度却明显低于非肥胖者。还有研究显示[6]，血浆脂联素浓度的变化与体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)、体脂百分数呈负相关。多元线性回归模型中，调整BMI和腰围后，血浆脂联素浓度的增加作为一个独立的变量与臀围的降低明显相关。Cnop等[7]对182例研究对象进行血浆脂联素水平、血脂谱等测定，并利用CT测定其腹部皮下脂肪含量，研究结果显示，脂联素血浆浓度决定于腹部脂肪含量，腹部脂肪含量越丰富，脂联素含量越低。梁晓萍等[8]对深圳地区29 799名超重和肥胖者进行血清脂联素水平与2型糖尿病的关系研究表明，随着WC和WHR的增加，脂联素水平降低，糖尿病的患病率升高。肥胖尤其是腹型肥胖者在脂肪容量增大的同时由成熟脂肪细胞合成分泌的脂联素反而减少，对于这一矛盾现象，由于目前对脂联素的受体及其调节机制尚不清楚故仍然难以解释。据推测，脂联素在肥胖症患者中的表达可能存在某种负反馈机制。

　　3 脂联素与胰岛素抵抗及2型糖尿病

　　大量研究表明，胰岛素抵抗者及2型糖尿病患者脂联素降低。在一项样本表达为1 792例的日本人的前瞻性研究中，经过多元回归分析发现，脂联素水平较低的患者(≤66μg/L)发生糖尿病的概率是脂联素水平较高患者(≥106μg/L)的9 3倍[9]。同时该研究也发现，糖尿病患者血浆脂联素水平下降，明显低于年龄与体重相匹配的正常对照组(P<0.001)。Hotta[10]等用恒河猴为研究对象，发现恒河猴自发地在肥胖早期即有血浆脂联素浓度下降，在进而发展为2型糖尿病的过程中，脂联素浓度进一步下降。高胰岛素钳夹试验显示，脂联素浓度与胰岛素介导的外周葡萄糖摄取率呈正相关，即随着胰岛素抵抗的加重，血浆脂联素逐渐降低，提示血浆脂联素水平的降低与胰岛素抵抗是平行关系，这与董家书[11]的研究结果一致。Berg等[12]给小鼠注射纯化的重组脂联素，导致血脂联素上升，并发现会引发短暂的基础葡萄糖水平下降。Yamauch等[13]给脂肪萎缩的小鼠注射生理剂量的脂联素，发现可以使其胰岛素抵抗部分逆转。这两项研究结果显示，脂联素的减少预示胰岛素抵抗的发生。Bloomgarden[14]研究表明，脂联素能促进肌细胞脂肪酸的燃烧和消耗，从而降低细胞内TG的水平，改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。以上试验提示脂联素可能是2型糖尿病发病的独立危险因素，脂联素水平的下降可能参与了2型糖尿病的发病，脂联素可能是胰岛素抵抗和2型糖尿病的新靶点。

　　4 脂联素与心血管疾病

　　脂联素可以抑制内皮细胞表达血管内皮黏附因子及细胞间黏附因子，抑制单核细胞在血管内皮细胞表面的黏附，特异性地抑制乙酰化的低密度脂蛋白颗粒的摄取，从而有效抑制动脉硬化的形成[15]。体外研究发现[16]脂联素能够特异性地与血小板源性生长因子结合从而显著抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移;脂联素可通过抑制单核巨噬细胞中清道夫受体-1的表达而抑制脂质的聚集，使巨噬细胞对脂质吞噬减少，不向泡沫细胞转化[17]。以上研究清楚地描述了脂联素延缓动脉粥样硬化的发生、发展的机制。多位学者研究表明脂联素与心血管疾病密切相关：Frystyk等[18]历经10年随访研究发现，血清脂联素水平是老年人冠心病的预测因素;Schulze等[19]研究发现2型糖尿病人群中血浆脂联素水平增加可以适度降低患冠心病的风险;Stamatis[20]的研究还表明血清脂联素浓度降低是首次心脏缺血事件后5年病死率增加的独立预测因子。

　　5 脂联素与脑血管疾病

　　新近研究发现，脂联素与脑梗塞有一定相关性。汪雪菁等[21]研究指出脑梗塞患者血浆脂联素水平明显低于正常对照者，证实了脑梗塞患者存在低脂联素血症，说明低脂联素参与了脑梗塞的发病过程。Chen等[22]对534例有或无脑梗塞的2型糖尿病和非糖尿病受试者的血浆脂联素水平进行检测发现，在对患者的年龄、性别、BMI、WHR、糖尿病以及吸烟状况进行校正后，脑梗塞患者血浆脂联素水平显著低于无脑血管病者。由于已证实脂联素水平与2型糖尿病有关，因此根据糖尿病的有无对患者进行分组后，结果表明有或无2型糖尿病的脑梗塞患者的脂联素水平均显著低于对照组。低脂联素水平参与缺血性脑卒中的发病过程，因此，脂联素有可能成为缺血性脑卒中的风险预测因子，为诊断及防治缺血性脑卒中提供理论依据，降低其发病率和致残率。

　　6 结语

　　综上所述，脂联素具有抗动脉粥样硬化、抗高血糖等作用，参与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗及糖脂代谢的进程。低脂联素是预测心脑血管病变新的危险因子，为临床早期干预治疗提供新的方案。如何提高血浆脂联素水平，这将是今后一个重要的研究课题。

　　【参考文献】

　　[1]Yoda-Murakami M, Taniguchi M, Takahashi K, et al. Change in expression of GB P28 adiponectin in carbon tetrachloride administrated mouse liver [J]. Biochem Biophys Res Commun,2001,285(2):372-377.

　　[2]Scherer PE, Willians S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C1 q,produced exclusively in adipocytes [J]. J Biol Chem，1995，270(45)：2646-2649.

　　[3]Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adpose-specific protein, adiponectin, in obesity [J]. Biochem Biophys R Commun,1999,257(1):79-83.

　　[4]Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel,adipose-specific protein, adiponectin ,in type 2 diabetic patients [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(6)：1595-1599.

　　[5]谭丽艳,胡志勇,李丽疆,等.2型糖尿病患者血清脂联素浓度的变化[J].中国老年学杂志,2007,27(13):1291-1292.

　　[6]Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, et al. Plasma adiponectin levels are not associated with fat oxidation in humans [J]. Obesity Research,2002,10(10):1016-1020.

　　[7]Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex [J]. Diabetologia,2003,46(4):459-469.

　　[8]梁晓萍,韩全水,文锦丽,等.超重和肥胖人群血清脂联素水平与2型糖尿病的关系[J].中华糖尿病杂志,2006,14(5):335.

　　[9]Daimon M, Oizumi T, Saitoh T, et al. Decreased serum levels of adiponectin are arisk factor for the progression totype 2 diabetes in the Japanese population [J]. Diabetes Care,2003,26(7):2015-2020.

　　[10]Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys [J]. Diabetes,2001,50(5):1126.

　　[11]董家书.脂联素与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性探讨[J].中国实用医学,2008,3(19):79-80.

　　[12]Berg AH, Combs TP, Scherer PE. ACRP30 adiponectin:an adipokine regulating glucose and lipid metabolism [J]. Trends Endocrinol Metab,2001,13(2):84.

　　[13]Yamauchi T, Oike Y, Kamon, et al. Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in crebbp heterozygousmice [J]. Nat Genet,2002,30(2):221-226.

　　[14]Bloomgarden ZT. Adiposity and diabetes[J]. Diabetes Care,2002,25(12):2342-2349.

　　[15]Zietz B, Herfarth H, Paul G, et al. Adiponectin represents an independent cardiovascular risk factor predicting serum HDL-cholesterol levels in type 2 diabetes [J]. FEBS Lelt,2003,545(2-3):103-104.

　　[16]Hattori Y, Suzuki M, Hattori S, et al. Globular adiponectin upregulates nitric oxide production in vascular endothelial cells [J]. Diabetologia, 2003,46(11):1543-1549.

　　[17]Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and classA scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages [J]. Circulation,2001,103(8):1057-1063.

　　[18]Frystyk J, Berne C, Berglund L, et al. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men [J]. Clin Endocrinol Metab,2007,92(2):571-576.

　　[19]Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes [J]. Diabetes,2005,54(2):534-539.

　　[20]Stamatis PE, Pimitrios IT, Aphrodite GT, et al. Plasma adiponectin leveis and five-year survival after first ever ischemic stroke [J]. Stroke,2005,36(9):1915-1919.

　　[21]汪雪菁,何亚丽,魏麓云,等.血浆脂联素水平与缺血性脑卒中亚型的关系[J].实用医学杂志,2008,24(12):2072-2074.

　　[22]Chen MP, Tsai JC, Chung FM, et al. Hypoadiponectinemia is associated with ischemic cerebrovascular disease [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(4):821-826.